199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199796 B

2

1. Táblázat

Vegyület megnevezése

ID5o(M)

Vémyomáscsökkenés mértéke

6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)

(aorta-összehúzódó-SH patkányoknál

-4-(m-nitro-fenil)-1,4-dás-gátlás)

Hgmm

dózis-dihidropiridin

mg/kg/os

2-metil-izotio-uronium-hidroklorid

2,2. IO-7

45

3,1

2-(2,3-dihiroxi-propil)-tio-metil

2,2.10-8

38

12,5

2-(acetil-amino-etil)-tio-metil

9,2. IO-9

26

3,1

2-(2-hidroxi-etil)-tio-metil

5.10-8 0-5

3,1

2-(2-ciano-etil)-tio-metil

5.10-8

0-5

6,2

2-(2-etoxi-karbonil-2-amino-etil)-tio-metil

6.10-8

30

3,1

2-(p-metoxi-fenil)-tio-metil

9.10"8

35

12

2-(p-metoxi-fenil)-szulfinil-metil

io-6-io-7

51

12

2-(p-fluor-fenil)-tio-metil

10-6

29

12,5

2-(p-fluor-fenil)-szulfinil-metil

8.10-8

40

12,5

2-(p-amino-fenil)-tio-metil

8,4.10-«

25

6,25

2-(5-amino-1,3,4--tiazol-2-il)-tio-metil

10-6

68*

12

2-(5-amino-1,3,4--tiadiazol-2-il)-tio-metil

10-6-10-7

67*

12

2-(3-izopropil-amino-2-hidroxi-propil)-tio-metil

8.10-'°

5-t2

3,1

2-acetil-tio-metil

2,5.10-8

20

6

(*) hosszan tartó hatás

Az (I) általános képletű vegyületek béltraktusban kifejtett hatását szintén vizsgáltuk, hogy megállapíthassuk az

a) NSAI hatóanyagok által kiváltott károsodások elleni citoprotektív hatást, és

b) a Togagai-Okabe módszerrel kiváltott fekély megelőzésére való képességet (Japan J. Pharmacol. 50 18, 9, 1968).

A találmány szerinti eljárással előállított 2-(3,2- dihiropropil)-tio-metil-6-3,5-dietoxi-karbonil-5-(m-nit ro-fenil)- 1,4-dihidropiridin esetében például az ED50 érték orális adagolás esetében kisebb mint 1 mg/kg.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá a vérsejtkomponensek, így például vérlemezkék, leukociták, eritrociták membránjain átfolyó elektrolit áram szabályozására, valamint az említett komponensek deformálódási képességének szabályozására és az izgató ingerek (excitatory stimuli) elleni hatásosság szabályozására. A sejteknél továbbá alkalmasak az enzimatikus folyamatok - beleértve a kalcium-függő enzimek aktiválását és gátlását egyaránt - szabályozására.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyü- 45 letek ennek következtében értágító és vérnyomáscsökkentő hatásuknál fogva alkalmasak trombózisos megbetegedések, valamint niokardiális, renális és cerebrális ischémia kezelésére, különösen hatásosak továbbá citoprotektív és fekélyellenes szerként a gyomorban.

A találmány szerinti hatóanyagokat általában 0,01- 10 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg dózisban adagoljuk 1-2-3 naponként, a konkrét dózis általában függ a beteg korától, súlyától, állapotától, valamint az 55 adagolás módjától. Orális adagolás esetén például a dózis 0,05-70 mg, parenterális adagolás esetén pedig 0,001-5 mg/kg, előnyösen 0,01-2 mg/kg.

Néhány találmány szerinti monoszubsztituált amino-alkil-tio-metil vegyület, így például a 2-amino- 60 etil-tio-4-(m-nitro-fenil)-3,5- di(etoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidropiridin jellegzetes tulajdonságot mutatnak, nevezetesen hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatást igen alacsony dózisokban is (például 0,4 mg/kg/os), öntudatnál levő SH patkányok és DOCA- 65 patkányok (azaz dezoxi-kortikoszteron-acetáttal ma-6