199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 gasvémyomásúvá tett patkányok) esetében orális adagolásnál. A következőkben felsorolunk még néhány jellegzetes találmány szerinti monofunkciós vegyületet: 2- [(2-amino-etil)-tio]-metil- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin és a megfelelő 4-(o- klór-fenil)-, 4-(trifluor-metil-fenil)-, 4-m-klór-fenil- származékok; 2-[(2-aminoetil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- izopropoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin- hidroklorid; 2-[(2-N-butil-amino-etil)-tio]-metil-3,5- di(etoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin és a megfelelő N-metil- és N-izopropil-származékok; [(2-amino-propil)- tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)- 6-metil-1,4-dihidropiridin és a 2-[(4-amino-butil)-tio]-metil- származékok, valamint ezek sói. A vérnyomáscsökkentő hatás dózisfüggő a vizsgált tartományban: 1,5-0,1 mg/kg/oz. A maximális, a dózis nagyságával arányos hatást, 6-7 órával a beadagolás után mértük, és a vérnyomás értéke a csökkent szinten maradt legalább 4-5 órán keresztül. A vérnyomáscsökkentő hatás fokozatos kialakulása nem kapcsolódik reflex tachycardiával, mint azt sok esetben más vérnyomáscsökkentő szerek esetében, így például hydralazin és sok más dihidropiridinszármazékok esetében tapasztalták. Ugyanakkor, normál, öntudatnál levő patkányok esetében a vérnyomás és a szívverés számottevő változása nem volt tapasztalható a fenti monofunkcionális amino-alkil-tio-metil-1,4- dihidropiridin-származékok esetében a fenti dózisok alkalmazásánál (1,5-0,1 mg/kg). Megjegyezzük, hogy ugyanezen vegyületek in vitro vizsgálat esetén gyenge vagy közepes gátló hatást mutattak K+-depolarizált patkányok aorta csík CaCh-kiváltotta kontrakciójával szemben (ID50: ÍO^-IO'7 mól). Csupán akkor volt 10"8—10* 10 mól-os érték megállapítható, ha a vizsgált vegyületek és a szövetek érintkezési idejét a standard 2-5 percről 2-3 órára növeltük, a CaCh-dal stimulált kontrakció előtt. A jellegzetes vérnyomáscsökkentő hatás, annak fokozatos kialakulása, hosszantartó hatása, arra enged következtetni, hogy az (I) általános képletű vegyületek, és különösen az (Ih) és (le) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése karboxi-észter-csoport, különösen alkalmasak humán és állatgyógyászati területen egyaránt, különböző eredetű és komolyságú magas vérnyomásos megbetegedések kezelésére. A kívánt hatás elérésére a humán és állatgyógyászat területén egyaránt az (le) és (Ih) általános képletű találmány szerinti vegyületeket különböző készítmények, így orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények, például tabletták, kapszulák, folyadékok, rektális adagolásra alkalmas készítmények, így például kúpok, valamint szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás vagy infúziós készítmények formájában adagoljuk. A hatóanyag mennyisége általában 1 pg és 1 mg/kg, előnyösen 1 pg és 0,1 mg/kg/nap orális adagolás esetén. Parenterális adagolásnál a hatóanyag mennyisége általában 0,1 |ig és 0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,5 |ig és 0,2 mg/kg/nap. Egy orális adagolású dózis például 50 pg-5 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti készítményeket adagolhatjuk naponta egyszer vagy a beteg korától, súlyától és állapotától függőén ennél gyakrabban vagy ritkábban is. A kívánt gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő (például Remington’s Pharmacutical Sciences Handbook, Nack Publishing Co., USA). Az orális adagolású készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony készítmények, így például kapszulák, pirulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A kemény vagy lágy-zselatin kapszulák tartalmazhatnak például csúsztatóanyagot, valamint inert összetevőket, így például laktőzt, szacharózt vagy keményítőt. A tablettakészítmények ezeken az anyagokon kívül tartalmazhatnak még kötőanyagot, így például zselatint vagy keményítőt, dezintegráló anyagot, így például burgonyakeményítőt, alginsavat, csúsztatóanyagot, így például sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot. Parenterális készítmények céljára a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, így például steril folyadékban, például steril vízben vagy olajban, más gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy anélkül. A felhasznált olaj lehet ásványi, növényi, állati eredetű, vagy szintetikus olaj. Injekciózható oldatok esetében általában a következő anyagokat alkalmazzuk: víz, sók, vizes oldatok, dextróz vagy más cukor vizes oldata, etanol, glikolok, például propilénglikol vagy polietilénglikol. Rektális adagolás esetén a hatóanyagot kúp formájában állítjuk elő ismert hordozók, így például kakaóvaj, viasz, poli(vinil- pirrolidon) vagy poli(etién-oxi)glikol vagy ezek keverékeinek felhasználásával. Az előnyös adagolási forma az orális adagolás, különösen kapszula-készítmény formájában. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal részletesebben illusztráljuk. A példákban a következő rövidítéseket alkalmaztuk: DME: 1,2-dimetoxi-etán, Et20: dietil-éter, AcOET: etil-acetát, EtOH: etanol, TEA: trietil-amin, THF: tetrahidrofurán és MeOH: metanol. 1. Példa 20 g nátrium-etoxidot tartalmazó 200 ml-es etanolos oldatot +10 °C hőmérsékleten keverés közben vízmentes hidrogén-szulfiddal telítünk, lehűtjük -15 °C-ra, hozzáadunk 70 ml DME-ban oldott 25 g 2-klőr-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6 -metil- 1,4-dihidropiridint, majd 1 óra elteltével a reakciókeveréket 0 ’C-ra melegítjük, 100 ml 10 %-os vizes kénsavval megsavanyítjuk, és 1400 ml vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk Et20-ből átkristályosítjuk, amikor is 23 g 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fe nil)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk. Op.: 145-147 'C. 2. Példa 1 g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitrofenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint és 0,7 g tetrabutilammónium-hidrogén- szulfidot 10 ml metilén-klorid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
