199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 (VI) általános képletű vegyületet kis feleslegben is alkalmazhatjuk] végezzük inert oldószer, így például benzol, toluol, tetrahidrofurán, metilén- klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, piridin, ecetsav, 1-5 szénatomos alkohol vagy ezek keverékeinek jelenlétében. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti értéken, előnyösen 45 *C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük és ennek megfelelően a reakcióidő is néhány nap és néhány óra között változhat, de általában nem lépi túl a négy órát. A rekcióidőt katalizátorok alkalmazásával csökkenthetjük. Erre a célra például katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves savat, így például sósavat, p-toluolszulfonsavat vagy ecetsavat alkalmazunk, amelyet a lehűtött reakciókeverékhez adagolunk, néhány órás melegítés után. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a mono- vagy poliszubsztituált tio-étercsoportot tartalmazó vegyületek. Előnyösen szubsztituensek például a hidroxil-, amino-, karbonil-, karbonil-, epoxi-csoportok, amelyek adott esetben enyhe reakciókörülmények között szelektíven eltávolítható védőcsoporttal védettek is lehetnek. Ismert védöcsoportként például a következők alkalmazhatók: acetál-éterek, enol-éterek, szilil-éterek alkoholos vagy fenolos csoportoknál, amidok vagy 3,5-dimetil-pirrol primer aminoknál, acetálok vagy ketálok karbonil-vegyületeknél, terc-butil- vagy alkoxi-metil-észter karbonsavaknál. Ezen csoportok mindegyike hidrolízissel könnyen eltávolítható. Ciklusos imideket alkalmazhatunk primer aminocsoportok védelmére, és ezeket hidrazinnal vagy más aminnal, így például butil-aminnal való kezeléssel távolíthatjuk el. A tiolcsoportok védelmére izotiouronium-sókat vagy alkanoil-tio- észtereket is alkalmazhatunk, amelyeket ammóniával vagy rövidszénláncú alkil-aminnal távolíthatunk el. A (III), (IV), (V) és (VII) általános képletű vegyületekben jelenlévő R4, R’4, R”4 csoportokat képviselő amino-, hidroxil-, karbonil-, tiol-, karboxilcsoportok szabad vagy védett formában is lehetnek és ez utóbbi esetben a védőcsoportok eltávolítását a szintézis bármelyik megfelelő fázisában elvégezhetjük. Másrészről, az adott esetben jelenlévő szabad amino-, hidroxil-, tiol- vagy karboxilcsoportokat adott esetben amiddá, Schiff- bázissá, észterré, vagy szilil-származékká alakíthatjuk, a végtermék tisztításának megkönnyítése érdekében. Továbbá, ismert módszerekkel a Schiff-bázis redukciójával, például alkáli-fém-bórhidriddel vagy -ciano-bórhidriddel vagy ezek tetrabutil-ammónium-sójával végzett redukcióval, szekunder aminocsoportot nyerhetünk, míg az a-aminosavak észtereit redukálva a-amino-alkoholokat nyerünk, amelyek az 5- dihidrooxazol-2-onok intermedierjei. Hasonlóképpen a vicinális- diolokat monoalkil(aril)-szulfonátokon keresztül epoxidokká alakíthatjuk, amelyeket például a-hidroxi-alkil-aminokkal, a-hidroxi-alkiltiolokkal, a-hidroxi-éterekkel vagy -tio-éterekkel hasíthatunk. Végül reduktív aminálással az (Id) általános képletű vegyület karbonil-csoportját aminocsoporttá alakíthatjuk [(le) általános képlet]. Különösen előnyösen reduktív aminálás az (lg) íltalános képletű vegyület bifunkciónális - vagy -amino-ketén sójának ciklusos aminná való alakítása [(Ih) általános képlet]. A (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy egyszerű módon ismert eljárásokkal előállíthatok. A (II) általános képletű 2-halogén-metil-l,4-dihidropiridin vegyületek a 21875 A/85 alapszámú olasz szabadalmi bejelentésben vannak leírva. (1985. 08. 06.) A (VII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk, ha (VIII) általános képletű aldehidet (IX) általános képletű 0-keto-észterrel reagáltatunk. A (IX) általános képletű új vegyületeket, (X) általános képletű vegyületből kiindulva ismert eljárással állíthatjuk elő, a következőképpen: a (X) általános képletű vegyület aktivált formáját (kloridját vagy imidazolidját) Meldrum-savval vagy malonsavhemiészter magnézium-enolátjával reagáltatjuk. A ßketoészterek előállítási eljárását általánosságban a következő irodalmi helyen ismerteti: Y. Oikawa és munkatársai., J. Org. Chem. 43, 2087 (1978), D. G. Melillio és munkatársai., Tetrah. Lett. 21, 2783 (1980) és D. C. Brooks és munkatársai., Angew. Chem. Int. Ed., 18, 72 (1979). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek káros oxidációs hatásokkal szemben védik a sejtmembránokat, így például alkalmazásukkal csökkent malonaldehid-képződést lehet megállapítani inkubált patkány eritrocita membránoknál (M. Aishita és munkatársai., Arch. Intem. Pharmacodyn. 261, 316, 1983) és patkány agy- homogenizátumokban (Stocks és munkatársai., Clin. Sei. Molec. Med., 47, 215, 1974). A nagy adag (bolus) arachidonsav vagy ADP és kollagén keverékének beadagolásával kiváltott hirtelen halál egerek és nyulak esetében megakadályozható a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előzetes orális és/vagy intraperitoneális adagolásával. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a Godfraind-féle módszer szerint (T. Godfraind és munkatársai., Arch. Intem Pharmacol., 172, 235, 1968) vizsgáltuk, annak megállapítására, hogy hogyan gátolják CaCl2 által kiváltott K+-depolarizált aorta csíkban az összehúzódást, a nifedipinhez hasonlítva. Több vizsgált, találmány szerinti (I) általános képletű vegyület esetében az ID50 érték 10"7-10"10 M, míg a nifedipin esetében ez az érték 2,7.10'8 M. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását is vizsgáltuk spontán hipertóniás (SH) patkányoknál, különböző időkkel a beadagolás után, az átlagos vémyomáscsökkenés (BP) meghatározásával. Néhány esetben 15 % vagy ennél nagyobb mérvű vémyomáscsökkenést állapítottunk meg a megfelelő LD50 1/10-énél kisebb dózisok adagolásánál. A 15 %-os vémyomáscsökkenést általában jelentős kardiovaszkuláris hatásnak ismerik el. Megjegyezzük, hogy az in vitro mért kalciumantagonista hatás és az in vivo mért vérnyomáscsökkentő hatás között nem minden esetben találtunk összefüggést. Néhány találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vizsgálati eredményét a következő, 1. táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
