199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 A találmány tárgya eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4- dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeknek vérnyomáscsökkentő, fekélyellenes, antitrombotikus és antiischemiás hatásuk van. A találmány szerinti eljárással előállított 1,4-dihidropiridin- származékokhoz hasonló szerkezetű és hasonló hatású vegyületeket írnak le például a következő irodalmi helyeken: 0 200 524, 0 222 698, 0 221 720 számú európai közzétételi iratok, F. R. Buhler, J. Cardiovasc. Pharmacol., 6. (Suppl. 7), (1984), 929-1113. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben: Rl jelentése acetil-, benzoil-, ciano-, nitro- vagy - CO2R5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-fenil)-( 1—4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos alkenil-csoport, R2 jelentése adott esetben halogéntommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, béta-piridil-, alfa-furanil-, alfa-tienil-, l,4-benzo[b]dioxán-5- il-, 1^1 benzo[c]dioxán-6-il, benzo[c]furazán-5-il-, benzo[b]furazán-4-il-csoport, R3 jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy (3-6 szénatomos alkilén-oxi)-karbonil-csoport, 0 jelentése adott esetben 2-7 szénatomos zsírsavval észterezett merkaptocsoport, izotiourónium-csoport, gyógyászatilag elfogadható anionnal képzett só formájában, S(0)nR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2, R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, ciano-, [2-hidroxi-3-(l-4 szénatomos alkoxi)-5-morfolino-(l- 4 szénatomos alkil)]-fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, ciano-(l- 4 szénatomos alkil)-amino-, benzoil, formil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ftálimido-, oxiranil-pirrolidinil-, morfolino-, fenil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil-, piperidil-csoporttal monoszubsztituált vagy második szubsztituensként még hidroxi-, karboxilvagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal és (1-5 szénatomos alkil)-amino- vagy aminocsoporttal is helyettesített; adott esetben halogénatommal, (1—4 szénatomos alkoxi)-, karboxil- , amino- vagy (1—4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; tiazolilcsoport, adott esetben nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolil-csoport, egy szénatomján aminocsoporttal szubsztituált tirazolil- vagy tiadiazolilcsoport, benzoxazolil-, benzimidazlil-, piridil-, hidroxi-piridil-, piridil-N-oxid, 4- oxo-kinazolinil-, pirimidil-, tetrahidropirimidil-, dihidroimidazolil- vagy furil-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha 0 jelentése -S(0)nR4 általános képletű csoport, és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor n jelentése 0-tól eltérő -. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak, optikai antipódjainak, geometriai izomerjeinek, diasztereomerjeinek, valamint diasztereomer keverékeinek előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik. A fentiekben felsorolt aÚcil-, alkenil-, alkoxi- és alkanoil-oxi- csoportok lehetnek egyenes- vagy elágazó láncúak. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butil-csoport, a 2-7 szénatomos alkanoil- csoport előnyösen acetil-, propánod-, hexánod- vagy heptanod- csoport, a 3-5 szénatomos alkendcsoport előnyösen alil-csoport. A nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható só lehet például a következő: hidroklorid, hibrobromid, hidrojodid, rövidszénláncú alkil-szulfát, rövidszénláncú alkil- vagy aril-szulfonát, foszfát, szulfát, maleát, fumarát, szukcinát, tartarát, citrát vagy más ismert só. A sók alkalmazásának sok esetben számos előnye van, így például: megnövekedett stabilitás és oldhatóság, vagy csökkentett oldhatóság, jellegzetes íz hiánya, de mindezek azonban nem befolyásolják a kívánt hatást, azaz a hatás független a só előállításához alkalmazott sav minőségétől. Néhány jellegzetes, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet példaképpen a következők szerint említünk:- 6-metd-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fend)-2- metil- szulfínil-metil-1,4-dihidropiridin; - 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(o-nitro-fenil)-2- fenil-tio- metil-1,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- ( (p-metoxi- fenil)-tio-metil]-1,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nítro-fenil)-2- [p-acetamido- fenil)-tio-metil]-l ,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nítro-fenil)-2- [(p-amino- fenil)-tio-metil]-l ,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-feniI)-6- [(p-klór- fenil)-tio-metil]-l,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- [(1-metil imidazol-2-il)-tio-metil]-l ,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- (2,3- dihidroxi-propil-tio)-metil-l,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- (3-izopropil- amino-2-hidroxi-propil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- (2-amino-2- (etoxi-karbonil)-etil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(p-fluor-fenil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-m-nitro- fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- (2-acetamido- etil-tio)-metil-l ,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- acetil-tio- metil-1,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- merkapto- metil-1,4-dihidropiridin;- S-[(6-metil-2,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-l ,4- dihidropiridin-2-iI)-metil]-izotiouronium-klorid; - 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- [(p-metoxi- feni)-szulFinil]-metil-1,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- [(p-fluor- fenil)-szulfmil-metil]-1,4-dihidropiridin;- 6-metiI-3-nitro-5-(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2-(butil-tio)- metil-1,4-dihidropiridin; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
