199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199796 B

2- 6-metil-3-nitro-5-(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2-(2,3- dihidroxi-propil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin;

- 6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2- (2-amino-etil- szulfinil)-metil-1,4-dihidropiridin;- 6-metil-3,5-di(etoxi-kart>onil)-4-(m-nitro-fenil)-2- (2-amino-2- (etoxi-karbon)-etil-szulfonil)-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro- fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;

2-(2-amino-ctil-tio)-metü-3-(ctoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin; és fumarát és maleát sói;

2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-(m-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;

2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (izopropoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-(metil-1,4- dihiropiridin;

2-(2-amino-etil-tio)-rnetil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-(m-trifluor-metil-fenil)-6-metil-1.4- dihidropiridin;

2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-fenil-6-metil-1,4-dihidropiridin;

2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (terc-butoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin;

2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- metoxí-etoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin;- 2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-[2- (N-metil-N- benzil-amino)-etoxi]-karbonil-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin;- 2-(3-amino-propil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(4-amino-butil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(2-amino-propil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(2-N-metil-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin;

2-(2-N-izopropil-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxikarbonil)-5- (metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;

2-(2-N-butil-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxikarbonilHm- nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin;- l-(2-N-n-butil-amino-etil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1.4- dihidropiridin;- 2-(2-N-benzil-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxikarbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-[2-N-(2-hidroxi-3-N-morfolino-metil-5-metoxibenzil)-amino- etil-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil- 1,4-dihidropiridin;

2-((2-N,N-dimetil-amino-etil-tio)-metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(2-amino-etil-szulfinil)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;

2-(3-piridil-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin;

2-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil-3,5- di(etoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(5-amino-1,2,4-triazol-3-il)-tio-metil-3,5-di(etoxi-karbonil- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(2-ciano-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m- nitrofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(ciano-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (o-klór- fcnil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin;- 2-(2-oxo-propil-tio)-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2-(2-fenil-2-oxo-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin;- 2-(oxirán-2-il-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihiropiridin;- 2-(oxirán-2-il-metil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin;- 2- [(pirrolidin-2-il)-metil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l ,4- dihidropiridin;

valamint ezek enanüomerjei, diasztereomerjei, valamint diasztereomerjeinek keveréke.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a következólcéppen állítjuk elő:

a) egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, vagy bróm- vagy jódatom - egy (Hl) általános képletű vegyülettel - a képletben R’4 jelentése hidrogénatom, 2-7 szénatomos alkanoil-uróniumcsoport vagy valamilyen fentiek szerinti R4 csoport, reagáltatjuk, vagy

b) (Ic) képletű vegyületek ellőállítására - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti, n=0 és R’5 jelentése azonos a fentiekben Rs-nél megadott jelentésekkel - egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rt jelentése a fenti - egy (VH) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R4, R’5 jelentése a fenti és n=0 - reagáltatunk, vagy

c) (le) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti - P’i, P*2 jelentése hidrogénatom és P jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és m értéke 1-4 közötti szám - egy (Id) általános képletű vegyületet- a képletben Ri, R2, R3 és m jelentése a fenti és P’ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport- alkálifém vagy kvatemer ammóniumsó bórhidrid és/vagy cianobórhidrid származékával reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyület - a képletben P’i és P’2 jelentése a fenti - jelenlétében, vagy

d) (Ih) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben Ri, R2 és R3 jelentése a fenti, m értéke 1-4 közötti szám, r értéke 3 vagy 4 és P’2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (lg) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3, m, r és P’2 jelentése a fenti és Y jelentése egyértékű anion - egy alkálifém vagy kvatemer ammóniumsó bórhidrid és/vagy cianobórhidrid származékával reagáltatunk, vagy

e) (II) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti, n=0, Ru jelentése hidroxilcsoport és R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport - egy (Ii) általános képletű

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3