199795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199795 B 2 forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, és bepároljuk. így 4,1 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét. B) lépés: 3-(Ciklopropil-karbonil)-1 -metil-piridínium-O-metil-oxim-jódid előállítása 4 g A) lépésben előállított terméket adunk 5,3 g metil-jódid és 50 ml metanol oldatához, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanol és éter elegyével alaposan átdolgozzuk, és szűrjük. így 6,6 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét, amely izopropanolból átkristályosítva 133 °C-on olvad (bomlás közben). Elemanalízis a C11H15IN2O képletre: C (%) H (%) N (%) számított: 41,52 4,75 8,80 talált: 41,17 4,66 8,76 C) lépés: 3-(Ciklopropil-karbonil)-1 -metil-1,2,5,6-tetrahidro piridin-O- metil-oxim és benzolszulfonátjának az előállítása 6,4 g B) lépésben kapott termék és 70 ml metanol oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,52 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és utána bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és alumínium-oxidon kromatografáljuk. Eluálószerként toulol és etil-acetát 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket 160 °C-on 27 Pa nyomáson desztillálva 2,45 g bázist kapunk, amelyet 100 ml benzolban oldunk, 1,994 g benzolszulfonsavat adunk hozzá, utána szárazra pároljuk, a maradékot kismennyiségű etil-acetáttal átdolgozzuk, és szűrjük. így 1,7 g hozammal kapjuk a C) lépés, azaz a 13. példa cím szerinti vegyületét, op.: 76 °C (bomlás közben). Elemanalízis a C11H18N2O. C6H5SO3H képletre: C (%) H (%) N (%) számított: 57,93 6,86 7,95 talált: 58,04 6,94 7,87. Példák a gyógyászati készítmények előállítására a) Tablettákat állítottunk elő az alábbi komponensekből: A 3. példa szerint előállított vegyület 200 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 300 mg összsúlyú tablettához (A vivőanyag a következő komponensekből áll: laktóz, kukoricakeményító, előkezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium- sztearát és talkum.) b) Kapszulákat állítunk elő az alábbi komponensekből: Az 1. példa szerint előállított vegyület 100 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 30 mg összsúlyú kapszulához (A vivőanyag a következő komponensekből állt: talkum, magnézium- sztearát és aeroszil). c) Tablettákat állítottunk elő az alábbi komponensekből: A 2. példa szerint előállított vegyület 50 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 300 mg összsúlyú tablettához (A vivőanyag a következő komponensekből áll: laktóz, kukoricakeményítő, előkezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium- sztearát és talkum.) d) Tablettákat állítunk elő az alábbi komponensekből: A 12. példa szerint előállított vegyület 50 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 300 mg összsúlyú tablettához (A vivőanyag a következő komponensekből áll: laktóz, kukoricakeményítő, előkezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium- sztearát és talkum.) A biológiai hatás vizsgálata A vegyületeket hidrokloridjaik alakjában alkalmaztuk. Az akut toxicitás vizsgálata E vizsgálatot 22-24 g testsúlyú, előzőleg 16 órán át éheztetett „CDi Charles Rivers” törzsű hím egereken végeztük. A vegyületeket orális úton 1000, 500, 250, 125, 62, illetve 31 mg/kg dózisokaban adagoltuk. A kezelést követő 7 napon át megfigyeltük az állatok mortalitását (a pusztulás mértékét). A példa sorszáma LD50 mg/kg 1. 350 2. 350 3. 125 12. 175 Arekolin-hidrobromid 600 A tengerimalacból izolált vékonybélen végzett vizsgálat Lefejezéssel megölt tengerimalacokból vékonybélszakaszokat metszettünk ki, és az így izolált ileumot 37 °C hőmérsékletű 10 ml Tyrode-oldatba helyeztük, és az oldatot 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel levegőztettük. A vékonybélnek a vegyületek hatására bekövetkező összehúzódását poligráfhoz kapcsolt detektorral észleltük. A vegyületeket lxlO'3M/liter-től lxlO-8 M/liter-ig terjedő koncentrációkban adtuk a szervfürdőhöz. Az összehúzódást előidéző vegyületeket atropinnal és hexametónimmal szemben vizsgáltuk, hogy eldöntsük, vajon, az összehúzódó hatásuk „muszkarin”vagy „nikotirí’-típusú-e. A vegyületek agonista hatását a pÜ2 értékkel fejeztük ki (ez az érték a maximális hatás 50%-át előidéző dózis negatív logaritmusa). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
