199795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199795 B 2 az oldatot szárazra pároljuk. így 7,5 g hozammal jutunk a C) lépés cím szerinti vegyületéhez, amelynek forráspontja 250 °C/6 Pa. D) lépés: 3-Propionil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-oxim és hidrokloridjának az előállítása 16 g C) lépésben kapott termék 150 ml diklóretánnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, 16,2 g a-klóretil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mad az oldószert lepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, szűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolban felvéve 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a metanolt lepároljuk, és az így kapott maradékot alumínium-oxidot kromatografáljuk. Eluálószerként előbb kloroform és metanol 7:3 arányú elegyét, majd utána metanolt alkalmazunk. Szárazra párlás után a kapott maradékot etanolban felvesszük, aktív szénnel derítve szűrjük, és hexán hozzáadásával kicsapjuk a terméket. A csapadékot szűrjük, és etanol-hexán elegyével tisztítjuk. így 1,3 g várt terméket kapunk, op.: 205-206 °C. A D) lépés, azaz a 8. példa címe szerinti hidrokloridot a 2. példában leírt eljárás alkalmazásával kapjuk. Elemanalízis a C8H14N2O.HCI képletre: C (%) H(%) N (%) számított: 50,39 7,93 14,69 talált: 50,08 7,87 14,48 9. példa 3-Propionil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-metol-oxim és hidrokloridjának az előállítása A) lépés: l-Benzil-3-propionil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-0- -metil-oxim előállítása 1,2 g nátriumot 80 ml etanolban oldunk, és az oldatban 6,11 g 8. példa B) lépésében készült anyagot oldunk, majd 1,58 ml metil- jodidot adunk hozzám 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot megszárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és toluol 6:4 arányú elegyét alkalmazva 2,5 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, amelynek forráspontja 170 °C/5 Pa. B) lépés: 3-Proponil-1,2,5,6-tetrahidropiridnin-O-metil-oxim és hidrokloridjának az előállítása 3,5 g A) lépésben kapott termék és 50 ml diklór-etán oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,04 g a-klóretil-(klór-formiát)-ot adunk, utána 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, szűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot 30 ml metalnolban felvéve 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot etanol és éter elegyéből átkrisályosítva 1,17 g várt terméket kapunk, op.: 210-212 °C. A B) lépés, azaz a 9. példa cím szerinti hidrokloridját a 2. példában leírt eljárás alkalmazásával kapjuk. Elemanalízis a C9H16N2O.CHI képletre: C (%) H (%) N (%) számított: 52,53 8,26 13,56 talált: 52,80 8,37 13,68. 10. példa 3-Acetil-1 -(etoxi-karbonil)-1,2,5,6- -tetrahidropiridin-O-metil- oxim előállítása 1,8 g 3. példa szerint előállított terméket 30 ml benzolban oldva 5 °C-ra hűtünk, és 1,63 ml trietil-amint, valamint 1,12 ml etil- (klór-formiát)-ot teszünk hozzá, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, szárazra pároljuk, és a maradékot frakcionáljuk. így 2,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 155 °C/7 Pa. Elemanalízis C (%) H (%) N (%) számított: 58,39 8,02 12,38 talált: 58,41 7,88 12,29 11. példa 3-Acetil-1 -(benzil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidro piridin-O- metil-oxim előállítása 2.5 g 3. példa B) lépésében kapott termék és 40 ml vízmentes benzol oldatához 2,7 ml benzil-(klórformiát)-ot adunk, az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 10 ml 5%-os sósavoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A képződött benzil-klorid eltávolítása után 2,3 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely ciklohexánból átkristályosítva 90 “C-on olvad. Elemanalízis C (%) H (%) N(%) számított: 65,68 6,61 10,21 talált: 65,81 6,58 10,17. 12. példa 3-Acetil-1 -hidroxi-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-metil-oxim előállítása 3.5 g 3-acetil-piridin-O-metil-oxim-N-oxid (előállítását lásd: J. Heterocyclic Chem. 16, 1459 (1979)) és 50 ml metanol oldatát -10 °C-ra hűtjük, 2,4 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk hozzá, utána 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a lepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva, eluálószerként etil- acetátot használva tisztítjuk. 2,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely hexánból való átkristályosítás után 94-96 °C-on olvad. Elemanalízis C (%) H (%) N(%) számított: 56,45 8,29 16,46 talált: 56,28 8,32 16,31. 13. példa 3-(Ciklopropil-karbonil)-1 -metil-1,2,5,6- -tetrahidropiridin-O- metil-oxim és benzolszulfonátjának az előállítása A) lépés: Ciklopropil-3-piridil-keton-O-metil-oxim- előállítása 3.5 g ciklopropil-3-piridin-keton 30 ml metanollal készült oldatához 2,03 g metoxi-amin-hidrokloridot adunk, az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
