199795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199795 B 2 Elemanalízis C (%) H (%) N (%) számított: 52,81 8,37 13,69 talált: 52,59 8,25 13,48 6. példa 3-Acetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-0-(2-propinil)-oxim és hidrokloridjának az előállítása A) lépés: 3-Acetil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-0-(2-propinil)-oxim előállítása 1,1 g nátriumot 50 ml etanolban oldunk, 5 g 1. példa B) lépésében készült terméket adunk hozzá, majd 0 ‘C-on 3,95 g propargil- bromidot adunk az oldathoz, s 3 órán át 40 ”C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, az oldószert bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazva 4,5 g hozammal jutunk az A) lépés cím szerinti termékhez. B) lépés: 3-Acetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-0-(2-propinil)-oxim és hidrokloridjának az előállítása 7.5 g A) lépésben készült termék és 100 ml diklór-etán oldatát 4,2 g a-klór-etil-(klór-formiát)jelenlétében 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvéve 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, az így kapott maradékot nátriumhidrogén-karbonát oldattal felvesszük, az oldatot etilacetáttal extraháljuk, és a szerves kivonatot szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, és sósavgáz bevezetésével hidrokloriddá alakítjuk. így 1,25 g hozammal kapjuk a B) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti vegyületét, amelyet éter-etanol elegy segítségével izolálunk, op.: 178 °C. Elemanalízis C (%) H (%) N (%) számított: 55,94 7,04 13,05 talált: 55,72 7,01 12,99. 7. példa 3-Acetil-1-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-0-(2- -propinil)-oxim és hidrokloridjának az előállítása A) lépés: 3-Acetil-piridin-0-(2-propinil)-oxim előállítása 5 g 3-acetil-piridin 20 ml vízzel készült oldatához előbb 3,45 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 30 ml vízben oldott 4,45 g O- (2-propinil-hidroxil-amino-hidrokloridot adunk, és az elegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd 3 órán át 40 °C-on melegítjük. Bepárlás után a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazva 5,7 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, amely izopropanolból való átkristályosítás után 156-157 ”C-on olvad. B) lépés: 3-Acetil-1 -metiI-piridínium-0-(2-propinil)-oxim-jodid előállítása 5.6 g A) lépésben készült termék és 60 ml metanol oldatához 8,6 g metil-jodidot adunk, az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot aceton és éter elegyével felvesszük, és szűrjük. így 9,7 g hozammal jutunk a B) lépés cím szerinti termékéhez, amely izopropanolból átkristályosítva 150-151 °C-on olvad. C) lépés: 3-Acetil-1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-0-(2- -propinil)-oxim és hidrokloridjának az előállítása 9,7 g B) lépésben kapott anyagot 100 ml metanolban oldunk, és 0 'C hőmérsékleten 2,35 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on állni hagyjuk, utána bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot éterben oldva sósavgáz bevezetésével hidrokloriddá alakítjuk. így 2,7 g hozammal kapjuk a C) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti vegyületét, amely izopropanol és éter elegyéből átkristályosítva 195-196 °C-on olvad. Elemanalízis a C11H16N2O.HCI képletre: C (%) H (%) N (%) számított: 57,76 7,49 12,25 talált: 57,59 7,38 12,11 8. példa 3-Propionil-l,2.5,6-tetrahidropiridin-oxim és hidrokloridjának az előállítása A) lépés: 1 -Benzil-3-propionil-piridínium-oxim-bromid előállítása 17,8 g 3-propionil-piridin-oxim (előállítását lásd a 3 004 979 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1961)), 18 ml benzil-bromid és 250 ml etil-acetát oldatát 7,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtés után 36,5 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, amely etanol és éter elegyéből átkristályosítva 178— 180 °C-on olvad. B) lépés: l-Benzil-3-propionil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-oxim előállítása 36,2 g A) lépésben kapott termék és 250 ml metanol elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 3 óra alatt keverés közben 6,4 g nátrium- [tetrahidrido-borát]-ot adagolunk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazva 21 g hozammal jutunk a B) lépés cím szerinti termékéhez, amely etil-acetátból átkristályosítva 111-112 °C-on olvad. C) lépés 1 -Benzil-3-propionil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-(trimetil- szilil)-oxim előállítása 6 g B) lépésben kapott terméket 70 ml benzollal és 2,95 g 1,4- diazabiciklo[2,2,2]oktánnal alaposan összekeverünk, 3,23 ml trimetil-klór-szilánt adunk hozzá, az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, az oldatból az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel felvesszük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
