199792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199792 B 2 jelentése a fenti vagy -(CH2)n-CH- CH2 '0' általános képletű vegyülettel - a képletben R és Rl jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R, Ri, R2 jelentése a fenti -, kívánt esetben sóvá alakítjuk. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében A jelentése -(CH2)n- , akkor (III) általános képletű vegyületént Hal-(CH2)n-D általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében D jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Hal jelentése a fenti, de előnyösen olyan vegyületet választunk, amelyben a két halogénatom eltérő, hogy a (IV) általános képletű vegyületek két molekulájának kondenzációját elkerülhessük. így például, ha D jelentése klóratom, Hal jelentését úgy kell megválasztanunk, hogy az a brómnál reakcióképesebb legyen. Ha a (LU) általános képletű vegyületet hidroxilezett formáját alkalmazzuk, azaz (III’) általános képletű vegyületet HO-(CH2)n-Hal alkalmazunk, amelyben n és Hal jelentése a fenti, előnyös, ha a reakciót trifenil-foszfin és etil-azo-dikarboxilát jelenlétében tetrahidrofuránban végezzük. Előnyösen alkalmazhatjuk a (III’) általános képletű vegyület szulfonát-származékát is, ilyen esetben előnyösen a (ül’) általános képletnek megfelelő tozilátot alkalmazzuk: TsO-(CH2)n-Hal amely képletben Ts jelentése tozil (4-metil- benzolszulfonil) csoport és n és Hal jelentése a fenti. A reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében végezzük, előnyösen vizes fázisként vizes alkálifémhidroxid, így például kálim- vagy nátrium-hidroxid oldatot és szerves fázisként vízzel nem elegyedő szerves oldószert, így például benzolt alkalmazunk. Fázistranszfer katalizátorként előnyösen tetrabutil-ammónium-kvatemer ammóniumsót, előnyösen bromidot vagy hidrogén-szulfátot alkalmazunk. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen szerves oldószerben, így például dioxánban, benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban vagy más módszer szerint alkoholban, előnyösen etanolban végezzük, előnyösen kondenzálószer, így például alkálifém-karbonát vagy -hidrogén- karbonát, így például-kálium-karbonát, vagy alkálifém-hidroxid, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy tercier amin, így például trietil-amin jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületet alkalmazzuk oldószerként. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben A jelentése -(CH2)m-CH-CH2-ÓH-csoport, akkor Hal-(CH2)m-CH-CH2 általános 'o' képletű halogenid vegyületet alkalmazunk. Ez utóbbi vegyületben Hal jelentése előnyösen klóratom. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium- karbonát vagy nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük. Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben G jelentése -(CH2)m-CH-CH2 'O' képletű csoport, és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását vagy úgy végezzük, hogy az amin-vegyületet alkalmazzuk közvetlenül oldószerként, vagy alifás alkoholt, például etanolt alkalmazunk oldószerként. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése -(CH2)n-, úgy is előállíthatók, hogy (II) általános képletű vegyületet (VI) áltlános képletű vegyülettel reagáltatnak - a képletben Hal, n, R és Rt jelentése a fenti - amikoris (IA) általános képletű vegyület keletkezik. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (2) általános képletű csoport - a képletben Z jelentése a fenti - úgy állítunk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben B, R2, R3 és G’ jelentése a fenti -(V’) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (Ib) általános képletű vegyületet nyerünk, a képletben A, B, R2, R3 és Z jelentése a fenti, amely vegyületet izolálunk, és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben izolálás nélkül szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóvá alakítunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, (H) általános képletű vegyületek - a képletben B, R2 és R3 jelentése a fenti - és (VHI) általános képletű vegyületek - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n és Z jelentése a fenti-reakciójával is előállíthatók, amikoris (IB) általános képletű vegyületek keletkeznek. A (IV) és (V’) általános képletű vegyületek reagáltatását a fentiekben (IV) és (V) képletű vegyületek reagáltatásánál leírt körülmények között végezzük. A (H) általános képletű kiindulási vegyületek például a 0 213 984 számú európai szabalmi leírásból ismertek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek, így például antiaritmiás, továbbá kalcium-antagonista, béta-blokkoló, magas vérnyomás elleni és értágító hatással rendelkeznek. Ezen hatásokat a későbbiekben biológiai példával illusztráljuk.A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk, amely gyógyszerkészítmények előállítási eljárása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Különösen hatásosak azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (2) általános képletű csoportot - a képletben Z jelentése a fenti - jelentenek, továbbá A jelentése - CH2-CH-CH2-, -(CH2)3- vagy N0H -(CH2)4- csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen hatásosak a következő konkrét vegyületek: 2- {3-[( 1,1 -dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 H-indol- 4-il)-benzamid 2-(3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-(l-metil-lH- indol-4-il)-benzamid és ennek hidrokloridja, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
