199792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199792 B 2 2- {2-hidroxi-3-[( 1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-propoxi}-N-(lH- indol-4-il)-benzamid, és 2- {2-hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-1 -piperazinil]-propoxi} -N-( 1H- indol-4-il)-benzamid. A találmány szerinti eljárásban nyert gyógyszerkészítményeket különösen előnyösen alkalmazhatjuk aritmiás és anginás megbetegedések esetében. A gyógyszerkészítmények szokásos dózisa függ a felhasznált vegyülettől, a kezelt személytől, valamint az alkalmazás módjától, de általában 50 mg-1 g közötti mennyiségben alkalmazzuk naponta. Például az ti példa szerint előállított vegyület napi dózisa embereknél orális adagolás esetében 200 mg- 800 mg keringési és aritmiás megbetegedések esetében, amely mennyiség körülbelül 3 mg-12 mg/testtömeg kg mennyiségnek felel meg. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények. A gyógyszerkészítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyag, így például sima vagy cukorbevonatú tabletták, zselatin kapszulák, kapszulák, granulátumok, kúpok vagy injekciós készítmények, amelyeket ismert eljárások szerint állítunk elő. Hordozóanyagként például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű különböző nedvesítő diszpergáló és/vagy emulgeáló szereket vagy konzerválószereket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást a következő nem korlátozó jelleggű példákkal illusztráljuk. 2-Hidro.xi-N-(lH-indol-4-il)-benzamid kiindulási anyag előállítása 92 ml 1,1 mól/1 koncentrációjú triizobutil-alumínium toluolos oldatát lassan keverés közben inert atmoszférában 250 ml kloroformban oldott 6,6 g 4-amino-indolhoz adagolunk, majd hozzáadunk 9,6 ml metil-szalicilátot, és a keveréket visszafolyatás mellett 20 órán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 300 ml 1 n sósavat, és 300 ml metilén-kloridot, a szerves fázist vízzel mossuk, szántjuk, csökkentett nyomáson 50°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szűrjük, és 60°C hőmérsékleten csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 9,4 g cím szeinti vesyületet nyerünk. Op.: 232’C. Ultraibolya (UV) spektrum (etanol): infl. 216 nm E*i=1595 infl. 233 nm E't=680 e=17,200 infl. 262 nm E1 i=187 infl. 303 nm E1i=482 e=12,200 infl. 314 nm E*i=494 e=12,500 1, Példa 2- ( 3-[( 1,1 -Dimetil-propil-amino]-2-hidroxi- propoxi}-N-(lH-indol- 4-il)-benzamid és semleges oxalátja A lépés: 2-[(2-Oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid 3,5 g 2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot és 1,9 g kálium- karbonátot 100 ml acetonban visszafolyatás mellett 30 órán át inert atmoszférában melegítünk 11 ml epiklórhidrin jelenlétében, majd az oldhatatlan részt leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk szilikagélen (kloroform/aceton/TEA: 6:3:1), az Rf=0,45 értéknek megfelelő frakciókat pároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük, csökkentett nyomáson 60°C hőmérsékleten szárítjuk, amikoris 3,65 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 17 UC. B lépés: 2- {3- [( 1,1 -Dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 H-indol- 4-il)-benzamid Bázis előállítása: 3.4 g előző A lépés szerint nyert terméket 35 ml etanolban oldunk, visszafolyatás és keverés mellett inert atmoszférában 5 órán át 3 ml terc-pentil-amin jelenlétében melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid/metanol 9:1), amikoris 3,5 g kívánt vegyületet nyerünk. Semleges oxalát előállítása 2.4 g fenti bázist 20 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 0,245 g dehidratált oxálsavat, a képződött sót szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk, amikoris 1,83 g kívánt terméket nyerünk. Op.: ÍSO'C. 2. Példa 2-[3-(4-Morfolinil)-2-hidroxi-propoxi]-N-lH-indol-4-il)-benzamid és hidrokloridja Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 1. példa A lépése szerint nyert terméket, valamint 1,7 ml morfolint alkalmazva. Kromatografálás után (szilikagél, kloroform(etil-acetát)trietil-amin 6:3:1) 4,12 g kívánt terméket nyerünk. A fenti vegyület hidroklorid sóját metilén-kloridos telített sósav oldattal állítjuk elő. A hidroklorid-só olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 210°C. 3. Példa 2- {3- [( 1,1 -Dimetil-propil)-amino] -propoxi} -N-(lH-indol-4-il)- benzamid és hidroklorid-sőja A lépés 2-(3-Klór-propoxi)-N-( 1 H-indol-4-il)-benzamid 5 g 2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot feloldunk 400 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,8 ml 3-klór-propanolt és 5,7 g trifenil-foszfint keverés közben inert atmoszférában, majd 3,4 ml etil-azo-dikarboxilátot adagolunk hozzá lassan, és a keveréket 5 órán át keverjük. Ezután 5,7 g trifenil-foszfint és 1,8 ml 3- klór-propanolt majd 3,4 ml etil-azodikarboxilátot adagolunk lassa, és a keveréket további 15 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, benzol/etil-acetát 95:5), az Rf=0,15 értéknek megfelelő frakciókat betöményítjük, a maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 5,5 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 140°C. B lépés 2- {3-[( 1,1 -Dimetil-propil)amino]-propoxi ) -N-( 1H- indol-4-il)- benzamid és hidroklorid-sója 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
