199792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199792 B 2 A találmány tárgya eljárás új indol-karboxamidszármazékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 4 650 811 számú egyesül államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket írnak le, amelyekben az indolcsoport etanilcsoporton, a 4 808 609 számú egyesült államokbeli leírásban pedig olyanokat, ahol a -CH2-CH2-COH(OH)- ill. - CH2-CH2-CO- csoporton keresztül kapcsolódik a fenilcsoporthoz. Ezeknek antiaritmiás, béta-blokkoló és érelmeszesedés elleni hatásuk van. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő. Az (I) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, B jelentése -CONH- csoport, amely az -NH- csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz, A jelentése -CH2-CH-CH2- csoport és 'OH Rí jelentése hidrogénatom és ,CH3 R jelentése 1,1-dimetil-propil-, -C-C=C-, CH3 ,ch3 ,CH3 ,CH3-C-CH2-C-CH3 vagy -C-CH2OH csoport vagy 'ch3 ch3 "ch3 R és Rí jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoport, vagy R2 jelentése hidrogénatom, B jelentése -CONH- csoport, amely az NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz, A jelentése -(CH2)3- csoport, Rl jelentése hidrogénatom és R jelentése 1,1-dimetil-propil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, propil-, izopropil- vagy ,CH3-C-CH2OH csoport, CH3 vagy R2 jelentése hidrogénatom, B jelentése NH-CO csoport, amely a -Ç- csoporton 0 keresztül kapcsolódik az indolgyőrűhöz, a és c együttesen egy további kötést jelentenek, A jelentése -(CH2)3- csoport, Rl jelentése hidrogénatom, és R jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, 1,1-dimetilpropil-csoport (1) képletű csoport, vagy propilcsoport vagy R2 jelentése hidrogénatom, B jelentése -NH-CO- csoport, amely az NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz, b jelentése hidrogénatom, A jelentése -(CH2)4-csoport, Rl jelentése hidrogénatom és R jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport, vagy R2 jelentése metilcsoport, B jelentése -NH-CO-csoport, amely az NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz, A jelentése -CH2-CH-CH2- csoport és OH R jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport, Rl jelentése hidrogénatom vagy Rl és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal (2) általános képletó csoportot jelentenek, amelyben Z jelentése difenil-metil- vagy tri(l-4 szénatomos alkoxi-fenil- (1-4 szénatomos alkilj-csoport, A jelentése -(CH2)n- csoport, amelyben n értéke 2,3,4 vagy 5 - vagy -(CH2)m-CH-CH2- csoport, amelyben 'OH m értéke 1,2 vagy 3, B jelentése -CO-NH- vagy -NH-CO- csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (I) általános képletben az szénatomos egyenesláncú alkilcsoport jelentése előnyösen metil-, etilvagy propilcsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók, amelyeket szerves vagy szervetlen savaddíciós sók, amelyeket szerves vagy szervetlen savakkal képezünk, így például a következő savakat alkalmazhatjuk: sósav, hidrogén- bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav vagy aszpartinsav, továbbá alkalmazhatunk alkánszulfonsavakat, így például metán- vagy etánsulfonsavat, arilszulfonsavakat, így például benzol- vagy para-toluolszulfonsavat vagy aril-karbonsavakat. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azon vegyületek, amelyek képletében Rl és R jelentése a hozzá kapcsolódó nitrogénatommal együtt (2) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti, továbbá A jelentése -CH2-CH-CH2-, -(CH2)3- vagy 'OH-(CH2)4- csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint ezen vegyületek sói. Különösen előnyösek a következő konkrét vegyületek: 2- {3- [( 1,1 -dimetil-propil)-amino] -2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 -metil- 1 H-indol-4-il)-benzamid 2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi) -N-(l -metil- 1H- indol-4-il)-benzamid és ennek hidrogén-kloridja, 2- {2-hidroxi-3-[( 1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-propoxi)-N-(lH- indol-4-il)-benzamid, és 2- {2-hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-2-piperazinil]-propoxi} -N-( 1H- idnol-4-il)-benzamid. A találmány szerinti eljárásnál a (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben B, R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom és G jelentése -(CH2)n-D általános képletű csoport, amelyben D jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy hidroxicsoport, vagy hidroxiszulfonát-csoport, és n jelentése a fenti, vagy G jelentése - (CH2)m-CH-CH2 'o' csoport, amelyben m jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (IV) általános képletű vegyületet - a képletben B, R2 jelentése a fenti, G’ jelentése - (CH2)n-Hal általános képletű csoport, amelyben Hal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
