199791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[6-(N-cikloalkil-alkil-karbamoil)-indol-1-il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199791 B 2 Elemzés a C37H43N2O6 . 1,5 H2O képlet alapján: számított: C: 61,56 %, H: 6,42 %, N: 7,76 %; talált: C: 61,54 %, H: 6,16 %, N: 7,47 %. 70. pé/da Gyógyászati készítmények előállítása Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményeket A recepturákbkan a „hatóanyag” megjelölésen (I) általános képletű vegyületeket értünk. Amennyiben a vegyületeket szabad sav formájában használjuk fel, azt külön feltüntetjük. Más esetekben a vegyületeket gyógyászatiig alkalmazható sóik formájában alkalmazzuk. Tabletták: Hatóanyag Laktóz Kroszkarmellóz-nátrium Keményítő Magnézium-sztearát Tabletták: Hatóanyag Mikorkristályos cellulóz Poli(vinil-pirrolidon) Keményítő Magnézium-sztearát Kapszulák: Hatóanyag Laktóz Magnézium-sztearát Injekciós oldat: Hatóanyag (szabad sav) Nátrium-foszfát 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 100 mg/tabletta 182,75 mg/tabletta 12,0 mg/tabletta 2,25 mg/tabletta 3,0 mg/tabletta 20.0 mg/tabletta 420,0 mg/tabletta 14.0 mg/tabletta 43.0 mg/tabletta 3,0 mg/tabletta 10 mg/kapszula 488,5 mg/kapszula 1,5 mg/kapszula 1,0 tömeg/térfogat % 3,6 tömeg/térfogat % 15,0 tömeg/térfogat % 100,0 tömeg/térfogat% Injekciós oldat (pH 6-ra pufferolva): Hatóanyag (szabad sav) Nátrium-foszfát Citromsav Poli(etilén-glikol) 400 Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad Aeroszolos készítmény: Hatóanyag Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán 0,1 tömeg/térfogat % 2,26 tömeg/térfogat % 0,38 tömeg/térfogat % 3,5 tömeg/térfogat % 100,0 tömeg/térfogat % 0,2 mg/ml 0,27 mg/ml 70,0 mg/ml 280,0 mg/ml 1094,0 mg/ml Szakember számára nyilvánvaló, hogy a készítmények összetételét a hatóanyag jellegétől és kívánt mennyiségétől függően változtathatjuk. Az aeroszolos készítményeket adagoló szerkezettel ellátott tartályokba töltve hozhatjuk forgalomba. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 4-[6-(N-cikloalkil-alkilkarbamoil)-indol-l-metil]-3-alkoxi-benzoesav-szár mazékok és gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására - a képletben Re 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, L 1-5 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2-5 szén- 5 atomos alkenilén- csoportot jelent, P jelentése cianocsoport vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 10 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinovagy morfolinocsoportot alkot, M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R6 a 2-es helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos 15 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R1 jelentése (4—6 szénatomos cikloalkil)-!—4 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy a) M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) ál- 20 talános képletű vegyületek előállítására a (III) általános képletű észtereket - a képletben Rh karboxilvédőcsoportot jelent és L, P, Rl és Re jelentése a tárgyi kör szerinti - elbontjuk; vagy b) P helyén -CONR2R3 általános képletű karba- 25 moilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a HNMR2R3 általános képletű aminokat - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - (IV) általános képletű vegyületekkel - a képletben R1, L, Re és M jelentése a tárgyi kör 30 szerinti - vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben, M helyén - CONHSO2R6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve- 35 gyületeket vízelvonószer jelenlétében R6S02NH2 általános képletű szulfonamidokkal - a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, vagy az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait 40 R°S02NH2 általános képletű szulfonamidokkal - a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy azok sóival reagáltatjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, 45 illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket. (Elsőbbsége: 1986. 10. 15.) 2. Eljárás (I) általános képletű 4-[6-(N-cikloalkil-alkil- 50 karbamoil)-indol-1 -il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-s zármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben Re 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, L 1-5 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2-5 szén- 55 atomos alkeniléncsoportot jelent, P jelentése cianocsoport vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 60 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkot, M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R6 a 2-es helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos 65 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és 9
