199790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-(fluor-metilén)-5-hidroxi-triptofán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199790 B 2 Hz, 2H), 5,33 (d, J=8 Hz, 1H), 6,57-7,03 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (d, J=80 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). 5. példa 2-Formil-amino-3-(5-metoxi-l-terc-butil-oxi-karbonil-indol)-4- fluor-buténsav-etilészter A 4. példában leírt módon járunk el, de az oxazolinokat (8,2 g, 16,43 mmól) 1,27 ml (16,43 mmól) trifluor-ecetsav és 0,12 ml (0,85 mmól) trifluor-ecetsavanhidrid keverékével kezeljük, így 0,35 g (5 %-os termlés) Z izomert és 1,03 g (14,5 %-os termelés) E izomert kapunk. Összes termelés: 19,5 % (Z/E=26/74). 6. példa (E)-2-Formil-amino-3-(5-hidroxi-indol)-4-fluor-3- -buténsav-etil-észter 0,35 g (0,83 mmól) (E)-2-formil-amino-3-(5-metoxi- 1-terc-butil- oxi-karbonil-indol)-4-fluor-3-buténsav-etil-észter 15 ml diklór- metánban készült kevert oldatához 2,5 mmól bór-tribromidot adunk, miközben az elegyet szobahőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. Hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre visszamelegedni és folytatjuk a keverést további 1 óra hosszat. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával semlegesítjük és a nyers terméket folyamatosan extraháljuk diklór-metánnal, 24 óra hosszat. Végül oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, eluens 10 %-os etanolos kloroform) után 0,15 g (E)-2-formil-amino-3-(5- hidroxi-indol)-4-fluor-3- buténsav-etilésztert kapunk. Termelés: 59 %. NMR (CD3OD) S 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 4,10 (Q, J=7 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 6,53-7,30 (m, 4H), 6,85 (d, J=84 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H). 7. példa (Z)-2-Formil-amino-3-(5-hidroxi-indol)-4-fluor-3- -buténsav-etil-észter A 6. példában leírt módon járunk el, és 0,6 g (1,43 mmól) (Z)-2- formil-amino-3-(5-metoxi-l-tercbutil-oxi-karbonil-indol)-4- fluor-3-buténsav-észter 0,37 g (Z)-2-formil-amino-3-(5-hidroxi- indol)-4-fluor-3-buténsav-etil-észterré alakítunk. Termelés: 85 %. NMR (CD3OD) S 1,13 (t, J=7 Hz, 3H), 4,08 (q, J=7 Hz, 2H), 5,27 (széles, s 1H), 6,50-7,23 (m, 4H), 6,92 (d, J=82 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H). 8. példa (E)-$-Fluor-metilén-5-hidroxi-triptofán 0,35 g (1,1 mmól) (E)-2-formil-amino-3-(5-hidroxi-indol)-4-fluor- 3-buténsav-etil-észter 4 ml dimetoxi-etánban (DME) és 1 ml vízben készült oldatát 53 mg (2,2 mmól) lítium-hidroxiddal (LiOH) kezeljük 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Ezután eltávolítjuk a DME-t, 10 ml vizet adunk a maradékhoz és az oldatot kétszer 10 ml diklór-metánnal mossuk. Ezután a vizes oldathoz 10 ml 4 N sósavat adunk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, nitrogén atmoszférában. A kapott terméket (szabad sav) szűrjük és lioftlizáljuk. A kapott terméket 10 ml izopropanolban feloldjuk, csontszénnel kezeljük, szűrjük, végül 0,23 ml (3,3 mmol) propilén-oxiddal kezeljük 24 óra hosszat, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A kapott kristályokat nitrogén atmoszférában szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 65 mg (E)-p-fluor-metilén-5-hidroxi- triptofánt kapunk. Termelés: 22 %. Olvadáspont: >250 °C. •H NMR 360 MHz (D2O) S 4,54 (s, 1H), 6,86-6,98 (9M, 2H), 7,20 (d, J=81,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,7 Hz, 1H) 19F NMR 338,84 MHz (D20), CF3CO2H belső standard, 5 42,68 (dd, J=81,0 Hz és 3,0 Hz). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rt jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy formilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy i. ) valamely megfelelően védett 5-hidroxi-3-brómfluor-acetil- indolt célszerűen az l-(terc-butoxi-karbonil)-3-bróm-fluoracetil- 5-metoxi-indolt, egy megfelelő izociano-ecetsav-észterrel reagáltatunk, ii. ) a kapott oxazolin-származékot reagáltatjuk egy redukálószerrel, célszerűen cinkkel, trifluorecetsavval vagy trifluorecetsav és trifluorecetsav-anhidrid elegyével történő előkezelés után, majd iii. ) eltávolítjuk az amin- és az 5-hidroxi-védőcsoportokat, előnyösen bór-tribromidos kezeléssel, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ri és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, a kapott vegyületet hidrolizáljuk. 2. Eljárása antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozó és/vagy adalékanyaggal, és adott esetben további, az (I) általános képletű vegyületeknek szinergetikus hatást nemmutató további hatóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Rl és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - további hatóanyagként valamilyen aromás L- aminosav-dekarboxiláz (AADC) inhibitorral és valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozó vagy segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a fluorszubsztituens cisz- helyzetben van az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiidulási vegyületeket alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a fluor szubsztituens transz- helyzetben van az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 6. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű izomerkeverék előállítására, ahol a fluor szubsztituens részben cisz- és részben transz-hely5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
