199790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-(fluor-metilén)-5-hidroxi-triptofán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199790 B 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű ß-(fluor- metilén)-5-hidroxi-triptofán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A vegyületeket felölelő vegyületcsalád egyes tagjait mint ismert monoamin oxidáz inhibitorokat (MAO inhibitorok) több mint 20 éve használják a pszichiátriában a depresszió kezelésére. Az USA-ban jelenleg MAO inhibitorként a depresszió kezelésére a tranylcypromint, phenelzint és az izocarboxazidot használják. A MAO inhibitorokat és más pszichiátriai rendellenességek, így például a fóbiás szorongásos állapotok kezelésében is alkalmazzák. Sőt, egy másik MAO inhibitor, a pargylin, a magas vérnyomás kezelésében használatos. Általános elképzelés szerint a MAO inhibitorok azáltal hatásosak bizonyos pszichiátriai rendellenességek, így a depresszió kezelésében, hogy megnövelik egy vagy több biogén monoamin koncentrációját a központi idegrendszerben. Lásd például R.J. Baldessarini „Drugs and the treatment of Psychiatric Disorders” (Ch. 19, p. 427-30, Goodman and Gillman’s The Pharmacologial Basis of Therapeutics, 6. kiadás, 427-30 oldal, 1980. New York) című közleményét. A monoamin-oxidáz enzim (MAO) fontos szerepet játszik a monoaminok metabolitikus szabályozásában, mivel oxidativ dezamineződésen keresztül katalizálja a monoaminok biodegradációját. A MAO gátlásakor, a monoaminok degradációja megáll és az eredmény: a monoaminok fiziológiás funkcióiknak jobban eleget tudnak tenni. A MAO enzimnek az alábbi fiziológiailag aktív monoaminok ismert szubsztrátjai: a) az úgynevezett „neurotranszmitter” monoaminok, így a katecholaminok (például a norepinefrin, dopamin) és az 5-hidroxi- triptamin; b) az úgynevezett „nyom” aminok (például a triptamin, o-tiramin, fenetil-amin, tele-N-metilhisztamin); és c) tiramin. A MAO inhibitoroknak a depresszió kezelésében való alkalmazhatósága korlátozott, mivel ezeknek a szereknek a beadása bizonyos élelmiszerek vagy gyógyszerek olyan farmakológiai hatását ébresztheti fel, amely veszélyes és néha halálos effektusokhoz vezethet. Például, a MAO inhibitorokat szedő betegeknek óvakodnia kell a magas tiramintartalmú élelmiszerek - ilyen a sajt - fogyasztásától, mivel a MAO inhibitor blokkja a tiramin metabolitikus degradációját a bélben és a májban, aminek következménye a magas tiraminszint, majd a katecholaminok felszabadulása a perifériás rendszerben és végül komoly hipertenzió. A MAO inhibitornak a sajt elfogyasztása következtében megemelkedő tiraminszint vémyomásfokozó hatására fellépő potenciálódását és az ezáltal létrejövő magas vérnyomásos epizódot „sajt reakció”-nak vagy „sajt effektusának nevezik. Sőt, a közönséges MAO terápiában résztvevő pácienseknek nem adhatók direkt-ható szimpatikus működést fokozó gyógyszerek (vagy azok prekurzorai), amelyek önmagukban MAO szubsztrátok (például ilyen a dopamin, epinefrin, norepinefrin vagy az L-dopa) vagy indirekt-ható szimpatikus működést fokozó gyógyszerek (például amfetaminok vagy érszűkítőt tartalmazó szénanátha gyógyszerek, illetve fogyasztószerek). Az indirekt-ható szimpatikus működést fokozó gyógyszerek vémyomásfokozó hatásának feltámadása különösen erőteljes. Ez azért van, mert az ilyen gyógyszerek főleg perifériásán hatnak felszabadítva a katecholaminokat az idegvégződésekben és a felszabadult katecholaminok koncentrációja veszélyesen megemelkedik, ha metabolikus degradációjukat a MAO enzim blokkolja. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil- csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy formil-csoport előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek esetében a „rövidszénláncú alkil-csoport” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot jelent. A „formil-csoport” kifejezés HCO-képletű csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek esetében előnyösek az Rí helyén hidrogénatomot, metil- és etilcsoportot, R2 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek in vivo prekurzorai (vagy ,,prodrug”-jai) bizonyos anyagoknak, amelyek a MAO enzim irreverzibilis inhibitorai, és ezek a vegyületek a pszichiátriában a depresszió kezelésében használatosak. Az (I) általános képletű vegyületek nem irreverzibilis inhibitorai a MAO enzimnek in vitro. Az irreverzibilis in vivo MAO gátlás fellépése és az entidepresszáns hatás elérése céljából az (I) általános képletű vegyületeket át kell alakítani egy új aktív metabolittá, s ez a (H) képletű ß-fluor-metilén-5-hidroxi-triptamin. Az (I) általános képletű vegyületek in vivo átalakítása a (II) képletű aktív metabolittá dekarboxilezési reakción keresztül megy végbe, ezt a reakciót egy enzim, az „aromás L-aminosav dekarboxiláz” enzim (AADC) katalizálja. Az AADC ismert módon különböző biológiailag fontos aminosavakat (mint amilyen az L- dopa, m-tirozin, fenil-alanin, triptofán és 5- hidroxi-triptofán) dekarboxilez, a megfelelő monoaminok keletkezése közben. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek karbonsavészter vagy formil-szubsztituált amin formában vannak, nem szubsztrátjai az AADC-nek. így, mielőtt a dekarboxilezés végbemehetne, az észter vagy amid funkciókat in vivo hidrolizáljuk akár enzimatikusan, akár nemenzimatikusan, s ily módon megkapjuk az Rí és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. Mivel az AADC az agyi és extracerebrális szövetekben van jelgi, valamely (I) általános képletű vegyület dekarboxileződése a megfelelő (II) képletű metabolit keletkezése közben cerebrálisan és extracerebrálisan egyaránt végbemegy. Az extracerebrálisan létező vegyület mennyisége megnövelhető, ha az (I) általános képletű vegyületet olyan vegyülettel kombinálva adjuk be, amely előnyösen az extracerebrális AADC inhibiciójára képes. így, ha valamilyen extracerebrális inhibitorral együtt adjuk be, az (I) általános képletű vegyületek ,.hely-irányított” vagy „helyszelektív” („site-directed”, „site-selective”) MAO gátlást mutatnak, amely gátlás inkább az agyi, mint az extracerebrális szövetekben jön létre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65->
