199790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-(fluor-metilén)-5-hidroxi-triptofán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199790 B 2 Összehasonlítva valamilyen (I) általános képletű vegyület egyedül vagy egy extracerebrális AADC-vel együtt történő beadását, az utóbbi esetben kevesebb vegyület beadásával érhető el farmakológiailag jelentősen előnyös agyi MAO aktivitásra gyakorolt hatás. Sőt, ez a hatás úgy érhető el, hogy sokkal kisebb lesz a „sajt effektus”-ra való egyéb, az extracerebrális MAO gátlással kapcsolatos perifériás komplikációra való hajlam. Az (I) általános képletű vegyületekkel kombinálva alkalmazható megfelelő AADC inhibitorok a szakbember számára jól ismertek. Kompetitiv és irreverzibilis inhibitorok egyaránt használhatók. Az alkalmazott dózisoknál az AADC inhibitorok gyakorlatilag extracerebrálisan gátolja az AADC-t anélkül, hogy agyi AADC gátló hatás mutatkoznék. Az (I) általános képletű vegyületekkel együtt alkalmazott AADC inhibitorok lehetnek a carbidopa és beserazid, amely vegyületek használhatók a Parkinsonizmus kezelésében alkalmazott exogén L-dopa perifériás dekarboxilezésének blokkolására is. Egyéb megfelelő AADC inhibitorok például a 2- amino-2-(mono- vagy di-fluor-metil)-3-(mono- vagy di-hidroxi- feniljpropionsavak és hasonló vegyületek, amelyeket a 868, 881 és 882, 105 számú belga szabadalmi leírások ismertetnek. Előnyös ilyen hatású vegyületek a carbidopa és benserazid. Az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az általános képletekben Bi valamilyen aromás hidroxil- csoport védőcsoportja, B2 heterociklusos amin védőcsoportja lehet és Y rövidszénláncú alkilcsoport, melynek jelentése az előzőekben megadott. A Bi és B2 védőcsoportok bármilyen, az aromás hidroxil-csoportok és a heterociklusos amino-csoportok védésénél használt csoportok lehetnek, amelyek könnyen eltávolíthatók úgy, hogy nem következnek be mellékreakciók, így például polimerizáció. Megfelelő Bi védőcsoportok lehetnek az 1-6 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, metoxi-metil-, metoxi-etoximetil-, tere- butil-, benzil- és trifenil-metil-csoportok. 1-6 szénatomos alkil-csoportként 1-6 szénatomos telített egyenes láncú, elágazó vagy gyűrűs konfigurációjú alkil-csoportok szerepelhetnek. Előnyösek az enyhe reakciókörülmények között eltávolítható védőcsoportok. Legelőnyösebb Bi védőcsoport a metilcsoport. Megfelelő B2 védőcsoportok a p-toluolszulfonil-(tozil-), benzolszulfonil-, benzil-oxi-karbonil-, (szubsztituált)- benzil- oxi-katbonil- (például a p-klór-, p-bróm-, p-nitro-, p-metoxi-, 2,4-diklór- és 2,6-diklór-származékok), terc-butil-oxi-karbonil- (Boc), terc-amil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, 2-(pbifenil)-izopropil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil- és adamantil- oxi-karbonil-csoport. Előnyös heterociklusos amin védőcsoport a terc-butil-oxi-karbonil-csoport (Boc), amelyet di-(terc-butil)- dikarbonátos reakcióval vihetünk be. A különböző Bt és B2 blokkoló csoportok kiválasztása és alkalmazása a szakember számára nyilvánvaló. Y esetében előnyös az etilcsoport. Az A reakcióvázlat szerint a 3 kiindulási anyagot, például az 5- metoxi-indolt, bróm-fluor-acetil-kloriddal kondenzáljuk, Bergman módszere szerint [J. Heterocyclic Chem., 7, 1071 (1970)] eljárva. A brómfluor-acetil-kloridot Midleton eljárásával [J. Org. Chem., 44, 2291 (1971)] állítjuk elő. Az így kapott 4 5-szubsztituált 3-bróm-fluor-acetil-indolt egy megfelelő blokkoló szerrel tovább reagáltatjuk a b reakciólépésben az 5 vegyület keletkezése közben, amelyben a gyűrűs aminocsoport védett. Az 5 vegyület esetében a Boc származék előnyös: azt úgy kapjuk meg, ha a 4 vegyületet di- (t-butil)dikarbónáttal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű pdimetil-amino-pirídin (DMAP) jelenlétében, Grehn és Ragnarsson módszere [Angevv. Chem. Int. Ed. Engl., 23, 296 (1984)] szerint eljárva. A 6 képletű oxazolin-származékokat úgy kapjuk meg, hogy az 5 vegyületet a c reakciólépésben valamilyen megfelelő izociano- ecetsav-észterrel reagáltatjuk lényegében Heinzer és Bellus [Helv. Chim. Acta, 64, 2279 (1981)] módszere szerint eljárva. Az izociano-acetátot úgy kell kiválasztani, hogy a kívánt karbonsavésztert nyerjük. Előnyös az izociano-ecetsav-etilészter alkalmazása. Mivel a 6 oxazolinok viszonylag bomlékonyak, előnyös tisztítási módszer a c reakciólépés reakcióelegyének szárazra párolása, majd 6 újra feloldása dietil-éterben, amelyben 5 lényegében oldhatatlan marad és az éteres oldat celiten való átbocsátása. A d reakciólépésben 6 reduktív eliminációját végezzük, ekkor a 7P-(fluor-metilén)-triptofán-származék Z- és E-izomerjeinek keverékét kapjuk. A redukciót úgy előnyös végrehajtani, hogy a 6 vegyületet trifluor-ecetsavval (TEA) vagy TFA és trifluor- ecetsavanhidrid 20:1 arányú keverékével előkezeljük, majd cinkkel reagáltatjuk. A Z- és E-izomerek keverékét a d reackiólépésben keletkező melléktermékektől szilikagélen oszlopkromatográfiásan különítjük el, de előzőleg a melléktermékeket szililezzük oly módon, hogy a d reakciólépés reakciótermékét bisz(trimetil- szilil)-acetamiddal (BSA) kezeljük. Az (E/Z)-p-(fluor-metilén)triptofán-származékok Bt és B2 védőcsoportjait az e reakciólépésben eltávolítjuk, így megkapjuk az (la) ß-(fluor-metilön)-5- hidroxi-triptofán (ETZ)-N- formilésztert. Az aromás alkoholok és a gyűrűs aminok védőcsoportjainak eltávolításánál szokásosan használt reakciókörülményeket alkalmazhatjuk. Ezek a reakciókörülmények a különféle védőcsoportok esetében jól ismertek az irodalomban. Olyan reakciókörülményeket előnyös választani, amelyeknél a reakciópartnerek vagy a termék minimális bomlást szenved. Azon esetben, amikor B1 jelentése metil- és B2 jelentése Boc-csoport, előnyös módszer az e reakciólépésben, ha 7-et bórtribromiddal reagáltatjuk, majd vízzel hidrolizáljuk. Az észtert az / reakciólépésben karbonsavvá hidrolizáljuk. A hidrolízishez olyan bázist alkalmazunk, amely elég reakcióképes az észter elhidrolizálásához, ugyanakkor eléggé enyhe ahhoz, hogy ne károsítsa tűlságoan a reagálószert vagy a terméket. Az E- izomer elhidrolizálásához előnyös bázis a lítium-hidroxid, körülbelül kétszeres mólkoncentrációban véve az észterhez viszonyítva. A hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyen körülmények között az (la) Z izomer elbomlik. A reakciókörülmények gondos optimalizálásával (így az alkalmazott bázis, reakcióhőmérséklet, reakcióidő, oldószer gondos megválasztásával) a szakirodalomban ismert módon állíthatjuk elő az (Ib) Z-izomert. Az (Ib) képletű vegyületeket a g reakciólépésben az (Ic) képletű (E/Z-p-(fluor-metilén)-5-hidroxi-trip-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
