199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 bomén-2,3-dikarboximidil-, pentaklór- fenil- vagy pentafluor-fenil észterével kapcsoljuk, és így 3-Nabenzoil-fenil-alanil-merkapto-2-D-metil-propionsavtercier-butil-észtert kapunk. A 4) lépésben a tercier-butil-észter-csoportot a B) módszer 4) lépésében leírt módon lehasítjuk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét a b) módszer 5) lépésében leírt módon L-prolinnal vagy L-prolintercier-butil-észterrel kapcsolva Na-[3-(Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2- D-metil-propanoil]-L-prolint állítunk elő. Az 1) lépésben használt fenil-alanin helyett használhatunk bármely más, kívánt A-OH vegyületet. Hasonló módon, a benzoilcsoport helyett a 2) lépésben használhatunk bármely más, kívánt R-csoportot. cl) módszer A találmány szerinti eljárás negyedik előnyös változata szerint először N“-tercier-butoxi-karbonil-fenilalanint az a) módszer 1) -lépésében leírt módon tiofenollal kapcsolunk, és így Na-tercier-butoxi-karbonil-fenil-alanin-tiofenil-észtert kapunk. A 2) lépésben ezt az észtert nitrogén-atmoszférában, etanolban, mint oldószerben, nátrium-hidrogénszulfiddal reagáltatva, megkapjuk a megfelelő tiosavat az Na-tercier-butoxi- karbonil-tiofenil-alanint. A tiosavat úgy is előállíthatjuk, hogy Na-tercier-butoxikarbonil-fenil-alanint az a) módszerben leírt módon, hidrogén-szulfiddal reagáltatunk. A 3) lépésben a tiosavat toluolban metakrilsavval melegítve 3-(N“-tercier-butoxi-karbonil-fenil-alanilmerkapto)-2-metil-propionsavat állítunk elő. A 4) lépésben a 3) lépés termékét az a) módszer 5) lépésében leírt módon rezolváljuk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékéről trifluor-ecetsav és anizol elegyében lehasítjuk a védőcsoportot. A kapott terméket ezután benzoil-kloriddal reagáltatva 3-(Na-benzoil-fenil-alanil- merkapto)-2-D-metil-propionsavat kapunk. Az Na-[3- (Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L- prolint az A) módszer 6) lépésében leírt módon állítjuk elő. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint a 4) lépésben kapott terméket kapcsolhatjuk L-prolin-tercier-butil- észterrel, diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel. A kapott termékről ezután trifluor-ecetsav és anizol segítségével lehasítjuk a védőcsoportot, majd a terméket benzoil-kloriddal reagáltatva, a kívánt vegyülethez jutunk. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint a 4) lépés termékét diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel, N-hidroxi-szukcinimiddel kapcsoljuk. A terméket ezután L-prolinnal reagáltatjuk, majd a védőcsoportot lehasítjuk, és a szabad vegyületet a fent leírt módszerrel, benzoil-kloriddal reagáltatva, a kívánt termékhez jutunk. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint a 2) lépés termékéről ecetsavban sósavval lehasítjuk a védőcsoportot, és így a Phe-SH sósavas sójához jutunk. Ezt a sót ezután a 3) lépésben leírt módon metakrilsavval melegítjük, majd a 4) lépésben leírt módon rezolváljuk. A kapott terméket benzoil- kloriddal nátrium-karbonát jelenlétében reagáltatva, a kívánt vegyülethez jutunk. A 3) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. Az 1) lépésben Boc-Phe helyett használhatunk bármely más, kívánt R-A-OH általános képien!, fent meghatározott vegyületet. Ha valamely kívánt R- vagy A-csoportot kívánunk beépíteni, akkor nem szükséges, hogy az R-védőcsoportot az 5) lépés szerint lehasítsuk. e) módszer A találmány szerinti eljárás ötödik előnyös változata szerint a benzoilcsoportot a 3-benzoil-merkapto-2-D-metil-propionsavról önmagában ismert módon lehasítjuk. A 2) lépésben az 1) lépés termékét a b) módszer 3) lépésében leírt módon, aktív észteres módszerrel Na-Boc-Phe-vel kapcsoljuk, és így 3-Na-Boc-fenilalanil-merkapto-2-D- metil-propionsavat kapunk. Ezután a 2) lépésben kapott termékről trifluorecetsav és anizol elegyében lehasítjuk a védőcsoportot, és így a 3-fenil-alanil- merkapto-2-D-metil-propionsav-trifluor ecetsavas sójához jutunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékét nátrium-hidrogén-karbonát- oldatban benzoil-kloriddal reagáltatva 3-Na-benzoil-fenil- alanil-merkapto-2-D-metil-propionsavat állítunk elő. Az 5) lépésben a B) módszer 5) lépésében magadott módon Na-[3-(Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D- metil-propanoil]- L-prolint állítunk elő. A 2) lépésben fenil-alanin helyett beépíthetünk bármely más, kívánt A-OH vegyületet. Hasonló módon, a 3) lépés termékét benzoil-klorid helyett kapcsolhatjuk bármely más, az R-csoportot tartalmazó reagenssel a 4) lépésben. f) módszer A találmány szerinti eljárás hetedik előnyös változata szerint 3- merkapto-2-D-metil-propionsavat a b) módszer 3) lépésében leírt módon, az aktív észteres módszerrel Na-Bpoc-Phe-vel kapcsolva 3-Na-Bpocfenil-alanil-merkapto-2-D-metil- propionsavat állítunk elő. A 2) lépésben az 1) lépés termékét 1-hidroxi-benzo-triazol jelenlétében diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel LPro-tercier-butil-észterrel kapcsoljuk, és így Na-[3- (Na-Bpoc-fenil-alanil- merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk. A 3) lépésben hígított trifluor-ecetsav segítségével lehasítjuk a Bpoc-védőcsoportot, és így az Na-[3-fenil-alanil-merkapto- 2-D-metil-propanoil]-L-prolintercier-butil-észter trifluor- ecetsavas sójához jutunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékét az e) módszer 4) lépésében leírt módon benzoil-kloriddal reagáltatva Na-[3-(Na- benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metilpropanoil]-L-prolin- tercier-butil-észter-t állítunk elő. Az 5) lépésben önmagában ismert módon lehasítjuk a tercier-butil- észter-csoportot, és így Na-[3-(Nabenzoil-fenil- alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]L-prolint kapunk. Az 1) lépésben fenil-alanin helyett használhatunk bármely más, kívánt A-OH vegyületet. Hasonló módon, a 3) lépés termékét kapcsolhatjuk benzoil-klorid helyett bármely más, a kívánt R- csoportot tartalmazó reagenssel a 4) lépésben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
