199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 g) módszer A találmány szerinti eljárás hetedik előnyös változata szerint először Boc-Phe-t a vegyes anhidrides módszerrel pentaklór-fenollal reagáltatunk, és így Natercier-butoxi-karbonil- fenil-alanin-pentaklór-fenilésztert (Boc-Phe-OPcp) kapunk. A reakcióban a pentaklór-fenol helyett használhatunk pentafluor- fenolt vagy N-hidroxi-szukcinimidet is. A 2) lépésben a fenti módon kapott észtert ecetsavban sósavval vagy hidrogén-bromiddal reagáltatva, a fenil-alanin-pentaklór- fenil-észter sósavas vagy hidrogén-bromidos sójához jutunk. ■ 3) lépésben a 2) lépésben előállított sót nátriir rögén- karbonát vizes oldata és etil-acetát kétfa .sú elegyében benzoil- kloriddal reagáltatjuk, és így Bz-Phe-pentaklór-fenil-észterhez jutunk (Bz-Phe- OPcp). A 4) lépésben a Bz-Phe-OPcp-t 3-merkapto-2-metil-propionsavval kapcsoljuk, és így 3-(Na-benzoil-fenil-alanil-meikapto)-2- metil-propionsavhoz jutunk, a kapcsolást önmagában ismert módszerrel végezzük. Az 5) lépésben a fenti terméket valamely, a fentiekben megadott rezolválószerrel rezolváljuk. A 6) lépésben a rezolvált terméket L-prolin-tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, mégpedig előnyösen diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával vagy a vegyes anhidrides módszerrel, és így Na-[3-(Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propanoil]-L- prolin-tercier-butil-észtert kapunk. Végül ezt az észtert anizollal és trifluor-ecetsavval kezelve, a kívánt termékhez jutunk. Ha a 4) lépésben 3-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3- merkapto-propionsavat vagy 2-merkaptopropionsavat használunk, akkor a megfelelő 3-tiopropionsav- vagy 2-tio-propionsav- származékokhoz jutunk. Az 1) lépésben Boc-Phe helyett használhatunk bármely más, kívánt R-A-OH általános képietil vegyületet. Ha valamely kívánt R- és A-csoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő, akkor nem szükséges elvégeznünk a 2) és 3) lépést. h) módszer A találmány szerinti eljárás nyolcadik előnyös változata szerint Na-benzoil-fenil-alanint (Bz-Phe) a vegyes anhidrides módszerrel hidrogén-szulfiddal reagáltatunk, és így Na- benzoil-tio-fenil-alanint (Bz- Phe-SH) állítunk elő. A 2) lépésben a Bz-Phe-SH-t az a) módszer 4) lépésében leírt módon, metakrilsavval reagáltatjuk. Ezután a 2) lépés termékét az a) módszer 5) lépésében leírt módon rezolváljuk. A 4) lépésben a rezolvált terméket L-prolin-tercier- butil-észterrel kapcsoljuk, majd trifluor-ecetsav és anizol elegyében a védőcsoportot az a) módszer 6) lépésében leírt módon lehasítva a kívánt termékhez jutunk. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint a 3) lépés termékét kapcsolhatjuk diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel N-hidroxi-szukcinimiddel, majd ezt a terméket reagáltathatjuk L-prolinnal. Az 1) lépésben Bz-Phe helyett használhatunk bármely más, kívánt R-A-OH általános képletű vegyületet. A 2) lépésben metakriisav helyett akrilsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. i) módszer A találmány szerinti eljárás kilencedik előnyös változata szerint először metakrilsavat N-hidroxi-szukcinimiddel kapcsoljuk, majd a terméket L-prolinnal reagáltatva 2-metil-propenoil-L-prolinhoz jutunk. Ezen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint metakrilsav-kloridot L-prolinnal reagáltatva állítjuk elő a 2-metil-propenoil-L-prolint. Az 1) lépés egy további előnyös kiviteli módja szerint a metakrilsavat a vegyes anhidrides módszerrel L-prolin-tercier- butil-észterrel kapcsoljuk, és az így kapott 2-metil-propenoil-L-prolin-tercier-butil-észterről a védőcsoportot trifluor- ecetsavval lehasítva kapjuk a 2-metil-propenoil-L-prolint. A 2) lépésben a fenti módszerek valamelyikével előállított 2- metil-propenoil-L-prolint toluolban Nöbenzoil-tio-fenil- alaninnal (Bz-Phe-SH) melegítjük. Egy másik előnyös kiviteli mód szerint a fenti 2) lépésben 2- metil-propenoil-L-prolin helyett használhatjuk a 2-metil- propenoil-L-prolin-tercier-butil-észtert. Az ezen reagenssel kapott terméket azután trifluor-ecetsavval kezelve állítjuk elő a kívánt vegyületet. Metakriisav helyett használhatunk akrilsavat, vagy pedig metakrilsav-klorid helyett használhatunk akrilsav-kloridot, és így az 1) lépésben a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékot kapjuk. Ha a 2) lépésben Bz-Phe-SH helyett valamely más, kívánt R-A-SH általános képletű vegyületet használunk, akkor a megfelelő R- és A-csoportot tartalmazó végtermékhez jutunk. j) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint fenil-alanint nátrium-hidroxid-oldatban benzoil-kloriddal reagáltatva Na-benzoil-fenil-alanint (Bz-Phe) állítunk elő [J. Biol. Chem. 138, 627- 629. (1941)]. A 2) lépésben tio-ecetsavat metakrilsavval reagáltatunk, és így 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsavat állítunk elő. Ezt a savat azután metanol és ammónia elegyében oldva 3-merkapto-2-metil- propionsavhoz jutunk. A 3) lépésben az 1) lépés szerint előállított Bz-Phe-t a vegyes anhidrides módszerrel fölös N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk. A kapott terméket a 2) lépésben előállított 3- merkapto-2-metil-propionsavval reagáltatva 3-(N“-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2- metil-propionsavhoz jutunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékét önmagában ismert módszerrel rezolváljuk. Az 5) lépésben a 4) lépés rezolvált termékét a vegyes anhidrides módszerrel N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk. A terméket ezután L-prolinnal reagáltatva, a kívánt termékhez jutunk. A jelen eljárásváltozat egy további előnyös kiviteli módja szerint az 5) lépésben L-prolin helyett használhatjuk ezen aminosav tercier-butil-észterét is. Ha ily módon járunk el, akkor a termékről a védőcsoportot le kell hasítanunk, például trifluor- ecetsavval anizol jelenlétében. Ha a jelen eljárásváltozat 2) lépésében metakriisav helyett akrilsavat használunk, akkor a megfelelő 3- merkapto-propionsav- származékhoz jutunk. Ha a 3) lépésben 3-merkapto-2-metil- propionsav helyett 2- merkapto-propionsavat használunk, akkor a megfelelő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
