199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 D-metil-propionsavat kapunk. A rezolválást kristályosítással, folyadék- kromatográfiával, ellenáramú megosztással, ioncserével vagy rezolválószerek alkalmazásával végezzük. Alkalmas rezolválószerek például: 3-nitro-D-tirozin-metil-észter vagy -hidrazid, d(+)-a-metil-benzilamin vagy l-(-)-a-metil-benzilamin, kinin, (-)- efedrin vagy N,N-diciklohexil-amin. A 6) lépésben a fenti módon kapott savat L-prolin tercier-butil- észterrel kapcsoljuk, a kapcsolást diciklohexil-karbodiimid segítségéve}, vagy a vegyes anhidrides módszerrel végezzük. így Na-[3-(Na-benzoil-fenil-alanil-meikapto)-2-D-metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk. Ezt az észtert feloldjuk anizol és trifluor-ecetsav elegyében, és így Na-[3- (Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propan oil]-L-prolinhoz jutunk. Egy másik módszer szerint az 5) lépésben kapott terméket kapcsolhatjuk hidroxi-szukcinimiddel, diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel, majd a terméket L-prolinnal reagáltatva ugyancsak a fenti termékhez juthatunk. A fentiekben ismertetett módszer Na-[3-(Na-benzoil- fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L- prolin előállítására előnyös, mert a hozam általában magas, és a terméket könnyű kristályos állapotban elkülöníteni. A fenti módszer továbbá azért is előnyös, mert a fenil-alanin származékainak L-, D- vagy DL-formáját egyszerűen és tiszta állapotban lehet előállítani. így, ha kiindulási anyagként Boc-L- Phe-t vagy Boc-DPhe-t használunk, akkor N“-[3-(Na- benzoil-L-fenilalanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L-prolint vagy Na-[3-(Na-benzoil-D-fenil-alanil-merkapto)-2-D- metil-propanoil]-L-prolint kapunk. Ha a Boc-L-Phe és Boc-D-Phe keverékéből indulunk ki, akkor a termék DL-formáját kapjuk. Ha a fenti 4) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat használunk, akkor a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. Ha a fenti 1) lépésben a Boc-Phe helyett a 0009898 sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt módon előállított, megfelelő R- A-OH általános képletű vegyületeket használjuk, és ezekből kiindulva elvégezzük az 1) és 3)-6) lépéseket, akkor a kívánt R- és A-csoportokat tartalmazó, megfelelő vegyületekhez jutunk. b) módszer A találmány szerinti eljárás másik előnyös változata szerint 3- benzoil-merkapto-2-D-metil-propionsavat kénsav jelenlétében 2- metil-propénnel reagáltatunk, és így 3-benzoil-merkapto-2-D- metil-propionsav-tercier-butil-észtert állítunk elő. A 2) lépésben a benzoilcsoportot valamely szokásos módszerrel lehasítjuk, és így 3-merkapto-2-D-metilpropionsav-tercier-butil- észtert kapunk. A benzoilcsoport lehasítására használható, szokásos reagensek például az ammónium-hidroxid, metanolos ammónia és metanolos nátrium-metilát-oldat. A 3) lépésben a 2) lépés termékét az aktív észteres módszerrel Na-benzoil-fenil-alaninnal (Bz-Phe) kapcsoljuk, és így 3-Na-benzil-fenil-alanil-merkapto-2- D-metil-propionsav- tercier-butil-észtert kapunk. Aktív észterként használhatunk N- hidroxi-szukcinimid-észtert, p-nitro-fenil-észtert, pentaklór- fenil-észtert, és más hasonlókat. Ezen eljárásváltozat egy másik előnyös kiviteli módja szerint a 2) lépés termékét Na-benzoil-fenilalaninnal kapcsoljuk, olyan körülmények között, amelyek között a racemizáció csak kismértékű; így végezhetjük a kapcsolást például az aziddal, diciklohexil-karbodiimiddel, valamely olyan reagens jelenlétében, amely visszaszorítja a racemizációt, például 1- hidroxi- benzotriazol jelenlétében, továbbá végezhetjük a kapcsolást N- etoxi-karbonil-2~etoxi-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében. így 3-Na-benzoil-fenil-alanilmerkapto-2-D-metil-propionsav-tercier-butil-észterhez jutunk. A 4) lépésben a 3) lépésben kapott termékről valamely szokásos módszerrel lehasítjuk a tercier-butil-észter-csoportot, és így 3-Na-benzoil-fenil-alanilmerkapto-2-D-metil-propionsavat kapunk. Az 5) lépésben a 4) lépés termékét diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel N-hidroxi- szukcinimiddel kapcsoljuk, és így az N-hidroxi-szukcinimid- észterhez jutunk. Ezt az észtert ezután L-prolinnal reagáltatva Na-[3-(Nabenzoil-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propanoil]L-prolinná alakítjuk. Az aktív észtert előállíthatjuk úgy is, hogy az N-hidroxi-szukcinimid helyett valamely más, alkalmas észterező ágenst használunk. Egy másik módszer szerint kapcsolhatjuk a 4) lépés termékét L-prolin-tercier-butil- észterrel, mégpedig diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel, és így a megfelelő termék tercier-butil-észterét kapjuk. Ezután a tercier-butilészter- csoportot önmagában ismert módon lehasítjuk. Ha a kiindulási anyagként Bz-L-Phe-t, Bz-D-Phe-t vagy Bz-D,L-Phe-t használunk, akkor Na-[3-(Na-benzoil-L-fenil-alanil- merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L- prolint, Na-[3-Na- benzoil-D-fenil-alanil-merkapto)- 2-D-metil-propanoil]-L-prolint, vagy Na-[3-(Na-benzoil-D,L-fenil-alanil-merkapto)-2- D-metil-propanoilj- L-prolint kapunk. A Bz-Phe tiszta L-, D- vagy D,L- formáját a jelen leírásban megadott módszerekkel állíthatjuk elő. Ha a 3) lépésben használt Bz-Phe helyett a 0009898 számú európai szabadalmi bejelentésekben leírt módon előállított, megfelelő R- A-OH általános képletű vegyületeket használjuk, és ezekkel elvégezzük a fenti eljárásváltozat 3-5) lépéseit, akkor a megfelelő R- és A-csoportokat tartalmazó termékekhez jutunk. c) módszer A találmány szerinti eljárás harmadik előnyös változata szerint a c) eljárásváltozat szerint először az Na-Bpoc-Phe-t 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében diciklohexil-karbodiimiddel, vagy a vegyes anhidrides módszerrel 3-merkapto-2-D-metil- propionsav-tercierbutil-észterrel (amelyet a b) eljárásváltozat 1) és 2) lépésében leírt módon állítunk elő) kapcsolva 3- Na-Bpoc-fenil-alanil-merkapto-2-D-metil-propionsav -tercier- butil-észtert állítunk elő. A 2) lépésben az 1) lépésben kapott észterről lehasítjuk a védőcsoportot, és így 3-Na-fenil-alanilmerkapto-2-D-metil- propionsav-tercier-butil-észtert kapunk. A 3) lépésben a 2) lépés termékét valamely benzoil-halogeniddel, például benzoil-kloriddal vagy benzoil-bromiddal, vagy a benzoesav valamely észterével, így benzotriazolil-, p-nitrofenil-, o-nitrofenil-, 5-nor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
