199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D■metil- propanoil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet a 2. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 29. példa af) módszer 1. lépés 3-(Na-Bpoc-L-fenil-alanil-merkapio)-2-D-metil--propionsav A cím szerinti vegyületet a 3. példa 1. lépésében leírt módon eljárva, és az ott használt tercier-butilészter helyett 3- merkapto-2-D-metil-propionsavat (amelyet az 5. példa 1. lépésében leírt módon állítunk elő) használva állítjuk elő. 2. lépés Na-[3-(Na-Bpoc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter 10 mmól, az 1. lépésben leírt módon kapott termék és 10 mmól L- prolin-tercier-butil-észter dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzácsepegtetjük 10 mmól diciklohexil-karbodiimid és 10 mmól 1- hidroxi-benzotriazol dimetil-formamiddal készült, lehűtött oldatát, majd a reakcióelegyet fél órán át 0 °C hőmérsékleten, és ezután éjszakán át 4 °C hőmérsékleten keveijük. A kivált, kristályos diciklohexilkarbamidot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrlétről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 3. lépés Na-(3-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil-L- prolin-tercier-butil-észter, trifluor-ecetsavas só A cím szerinti vegyületet a 3. példa 2. lépésében leírt módon eljárva, és 3-(N“-Bpoc-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propionsav-tercier-butil-észter helyett a jelen eljárásváltozat 1. lépésében kapott terméket használva állítjuk elő. 4. lépés Na-[3-(Na-B enzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2 - -D-metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter Lényegében a 3. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, és 3-L- fenil-alanil-merkapto-2-D-metil-propionsav-tercier-butil-észter, trifluor-ecetsavas só helyett a jelen eljárásváltozat 3. lépésének termékét használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil)-2-D-metil-propanoil] -L-prolin A cím szerinti vegyületet a 2. példa 5. lépése b) 5 pontja 2) bekezdésében leírt módon állítjuk elő. 30. példa ag) módszer 1. lépés 10 Na-[3-(Na-Boc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propanoil]-L-prolin A 2. példa 5. lépésének a) pontjában leírt módon eljárva, és 3- (Na-benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- D-metil-propionsav helyett az 5. példa 2. lépésében 15 leírt módon előállított 3- (Na_Boc-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsavat használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 2. lépés 20 Na-[3-L-Fenil-alanil-merkapto-2-D-metil-propanoil]-L- prolin, trifluor-ecetsavas só A cím szerinti vegyületet az 5. példa 3. lépésében leírt módon állítjuk elő. 25 3. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin A 3. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, és 3-L-fenil-alanil- merkapto-2-D-metil-propionsav-terci- 30 er-butil-észter, trifluor- ecetsavas só helyett a jelen eljárásváltozat 2. lépésében leírt módon kapott terméket használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Az 1-30. példákban leírt eljárásokkal a következő 35 peptid- származékokat állítjuk elő. Vékonyréteg-kromatográfia során a következő rendszereket használtuk: 1. metanol-kloroform (1:1) 2. benzol-víz-ecetsav (9:1:9) 40 3. ecetsav-víz-n-butanol (26:24:150) 4. n-butanol-piridin-ecetsav-víz (15:10:3:12) 5. kloroform-metanol-ammónium-hidroxid (60:45:20) 6. n-butanol-ecetsav-etilacetát-víz (1:1:1:1) 45 7. kloroform-metanol-ecetsav (2:10,003) 8. n-butanol-ecetsav-víz (4:1:1) A táblázatban R-A-SQ általános képletű vegyületek szerepelnek, ahol SQ jelentése merkapto-(2-D-metilpropanoil)-L-prolin. 50 Bz = benzilcsoport Ac = acetilcsoport EtCO = propanoilcsoport CpCO = ciklopentán-karbonilcsoport I. táblázat R-A-SQ általános képletű vegyületek Vegyü- Vékonyréteg-kromatográfia : Rf NMR - spektrum let R A 1 2 3 4 5 6 7 8 60 Mhz (delta) jele 1. Bz Gly 0,60 0,46 0,60 0,55 0,68 (CDCb): 1,15 (3H, széles d, CH3), 1,6-2,4 (4H, m, CH2), 2,5-3,2 (3H, m, CHés CH2), 28
