199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. b) 1) 25 mmól, a 4. lépésben leírt módon kapott termék etil- acetáttal készült oldatához jég-aceton hűtőfürdőben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 25 mmól diciklohexil-kaibodiimid etil- acetáttal készült oldatát, az elegyet 5 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 25 mmól L-prolin-tercierbutil-észter etil-acetáttal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át 4 *C hőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk 10 ml etil-acetátot, és az oldatlan részeket kiszűrjük, majd 20 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos részeket behűtjük, majd háromszor telített nátrium-klorid-oldattal, utána egyszer hideg 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül háromszor telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken, nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztillálva, fehér színű maradékot kapunk. 2) A fenti maradékot 4 ml anizolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 8 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat forgó rendszerű desztilláló készüléken, nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 1 ml tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kismennyiségű izopropanolban, és az oldatot újra kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból kapott olajos maradékot tetrahidro-furánban oldjuk, majd a tetrahidro- furánt nitrogén-áramban ledesztilláljuk. Az oldószer maradványait forgó rendszerű desztilláló készüléken, nagymértékben csökkentett nyomáson távolítjuk el. 27. példa ad) módszer J. lépés 3-(Na-Boc-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav- tercier-butil-észter Az Na-Bpoc-L-Phe-t Sieber és munkatársai módszere szerint [Helv. Chim. Acta 51, 614 (1968)] állítjuk elő. A 3-merkapto-2-D- metil-propionsav-tercier-butil-észtert a 2. példa 1. és 2. lépésében leírt módon állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet lényegében a 2. példa 3. lépésének a) pontjában leírt módon eljárva, és Na-Bz-L-Phe helyett Na-Bpoc-LPhe-t használva állítjuk elő. 2. lépés 3-(L-Fenil -alanil-merkapto )-2-D-metil-propionsav-tercier-budi- észter, trifluor-ecetsavas só Az 1. lépés termékét feloldjuk 0,5 % trifluor-ecetsavat tartalmazó diklór-metánban, és az oldatot 10 percig keverjük. Ezután a diklór-metánt és a fölös trifluor-ecetsavat forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 3. tépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav-tercier-butil-észter 15 mmól, a 2. lépésben leírt módon kapott terméket etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben hozzáadunk 15 mmól benzoil-kloridot, majd hozzácsepegtetjük 32 mmól nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát, és a reakcióelegyet további fél órán át erélyesen keverjük. Ezután fél órára jeges fürdőbe hűtjük, etil-acetáttal kirázzuk, és az etil-acetátos oldatot újra behűtve, vízzel, utána 1 n citromsav-oldattal, majd telített nátrium-kloridoldattal többször mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. 4. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav A 3. lépés termékéről a tercier-butil-észter-csoportot a 2. példa 4. lépésében leírt módon lehasítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin A cím szerinti vegyületet a 2. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 28. példa ae) módszer 1. lépés 3-Merkapto-2-D-metil-propionsav A cím szerinti vegyületet a 2. példa 2. lépésében leírt módon, az ott használt tercier-butil-észter helyett 3-benzoil-merkapto-2-D- metil-propionsavat használva állítjuk elő. 2. lépés 3-(Na-Boc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil--propionsav Lényegében a 2. példa 3. lépésének a) pontjában leírt módon eljárva, és N“-Bz-L-Phe helyett Na-Boc- L-Phe-t, továbbá 3-merkapto-2-D-metil-propionsavtercier-butil-észter helyett a jelen eljárásváltozat l. lépésének termékét használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 3. lépés 3-L-Fenil-alanil-merkapto-2-D-metil-propionsav, trifluor- ecetsavas só A 2. lépés termékét 4 ml anizol és 8 ml trifluor-ecetsav elegyével másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az anizolt és a fölös trifluorecetsavat forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. 4. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil--propionsav A 3. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, és a 3-L-fenil- alanil-merkapto-2-D-metil-propionsav-tercier-butil-észter, trifluor-ecetsavas só helyett a jelen eljárásváltozat 3. lépésében leírt módon kapott terméket használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
