199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 keverjük. Utána hozzáadunk etil-acetátot, és az elegy pH-ját 0 *C hőmérsékleten, 1 n sósavval, 2-re állítjuk. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium- szulfáton megszárítjuk, és a szántószert kiszűrjük. Ezután az oldószett forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és n-hexán elegyéből kristályosítva, majd átkristályosítva, fehér színű, kristályos terméket kapunk. 3. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-aland-merkapto)-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 4. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 6. lépésének a) pontjában leírt módon állítjuk elő. 23. példa z) módszer 1. lépés 3-Acetil-merkapto-2-metil-propionsav-o-nitrobenzil-észter 10 mmól o-nitrobenzil-alkohol 2-fluor-l,3,5-trinitro-benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten keverve hozzáadjuk 10 mmól 3-acetil-merkapto-2-metil-propionsav 2-fluor-l,3,5-trinitro- benzollal készült oldatát, az elegyet másfél órán át keverjük, majd az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 2. lépés 3-Acetil-merkapto-2-D-metil-propionsav-o-nitrobenzil-észter (rezolválás) Az 1. lépés termékét folyadék-kromatográfiás úton rezolválva jutunk a cím szerinti vegyülethez. 3. lépés 3-Acetil-merkapto-2-D-metil-propionsav A 2. lépés termékét 350 nm hullámhosszúságú fénnyel besugározva, a cím szerinti vegyülethez jutunk [lásd J. Am. Chem. Soc. 97, 1575 (1975)]. 4. lépés Na-(3-acetil-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolin- tercier-butil-észter Az 1. példa 6. lépésének a) pontjának 1) bekezdésében leírt módon eljárva, és 3-(N“-benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D- metil-propionsav helyett a jelen eljárásváltozat 3. lépésének termékéből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 5 5. lépés Na-(3 -Merkapto-2 -D-metil-propanoil )-L-prolin-tercier-butil -észter A 4. lépés termékét feloldjuk tömény ammónia, metanol és anizol elegyében, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 6. lépés Na--[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter A 11. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, és 3-merkapto-2-D- metil-propanoil-L-prolin helyett a jelen eljárásváltozat 5. lépésének termékét használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 7. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-aland-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin A 6. lépés termékéről a tercier-butil-észter-csoportot az 1. példa 6. lépése a) pontjának 2) bekezdése szerint lehasítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 24. példa aa) módszer 1. lépés 3-Amino-2-D-metd-propionsav (rezolválás) A 3-amino-2-metil-propionsavból kiindulva, és azt az ismert módon [J. Biol. Chem. 236, 3283 (1961)] rezolválva jutunk a cím szerinti vegyülethez. 2. lépés 3 -Bróm-2 -D-metil-propionsav Az 1. lépés termékének vízzel készült oldatához -5 ’C hőmérsékleten hozzáadunk kismennyiségű nátrium-nitritet, és 48 %- os hidrogén-bromidot. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Utána az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 3. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-a}anil-merkapto)-2-D-metil-propionsav A cím szerinti vegyületet a 25. példa 1. lépésében leírt módon állítjuk elő. 4. lépés Na-[3-(Na-Benzoil -L-fenil-alanil-merkapto)-2 - -D-metil- propánod]-L-prolin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 6. lépésének a) pontjában leírt módon állítjuk elő. 25. példa ab) módszer 1. lépés 3-Amino-2-D-metil-propionsav (rezolválás) 3-Amino-2-metil-propionsavat az ismert módszerrel [J. Bioi. Chem. 236, 3283 (1961)] rezolválva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 2. lépés 3-Bróm-2-D-metil-propionsav A cím szerinti vegyületet a 29. példa 2. lépésében leírt módon állítjuk elő. 3. lépés 3 -Benzoil-merkapto-2 -D-metil-propionsav A 2. lépés termékéből kiindulva, és lényegében a jelen eljárásváltozat 1. lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
