199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 3-(Na-Ddz-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-metil-propionsav A Ddz-L-Phe-t ismert módon állítjuk eld [Liebigs Ann. Chem. 763, 162 (1972) vagy Birr, G, Peptide, 1972. Proc. of the 12th Eur. Pept. Symp., Hanson, H. and Jakobke, H.D., Ed., North-Holland Publishers, 72. oldal (1973)]. 10 mmól Ddz-L-Phe kétszer desztillált dioxánnal készült oldatához jég-szárazjég-aceton hűtőfürdőben, -20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,1’karbonil- diimidazol dioxánnal készült oldatát, és az elegyet 2 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a fenti oldatot hozzáadjuk 10 mmól 3-merkapto-2-metil-propionsav dioxánnal készült, és N-etilmorfolinnal semlegesített, lehűtött oldatához. Az elegyet -10 °C hőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik. Ezután az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson, 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot jeges fürdőben hűtve, 0,1 n sósavval, majd többször telített nátrium-klorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. 2. lépés 3-(Na-Ddz-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 3. lépés Na-[3-(Na-Ddz-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propánod]-L-prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példa 6. lépésének a) pontjának 1) bekezdésében lein módon, és 3-(Na-benzoil-L- fenil-alanil-merkapto)-2-D- metil-propionsav helyett a jelen eljárásváltozat 2. lépésének termékét használva állítjuk elő. 4. lépés Na-[3-(L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L- prolin-tercier-butd-észter A fenti, 3. lépésben leírt módon kapott terméket feloldjuk tetrahidro-furánban, és az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot egy fiolába töltjük, és 350 nm hullámhosszúságú fénnyel 5 órán át besugározzuk. Ezután a tetrahidro-furánt forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva a cím szerinti vegyülethez jutunk. 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metd- propánod]-L-prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példa 2. lépésének 3) pontjában leírt módon eljárva, a jelen élj árás változat 4. lépésének termékéből kiindulva állítjuk elő. 6 6. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-aIanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa 6. lépésének a) pontjának 2) bekezdésében leírt módon a jelen eljárásváltozat 5. lépésének termékéről lehasítjuk a tercier- butil-észter-csoportot. 11. példa j) módszer 1. lépés 3-(Na-Bpoc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-metil--propionsav Az Na-Bpoc-L-Phe-t ismert módon állítjuk elő [Helv. Chim. Acta, 51, 614 (1968)]. A cím szerinti vegyületet a 15. példa 1. lépésében leírt módon eljárva, és Ddz-L-Phe helyett Na- Bpoc-L-Phe-t használva állítjuk elő. 2. lépés 3-(Na-Bpoc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 3. lépés Na-[3-(Na-Bpoc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propánod]-L-prolin-tercier-butil-észter Az 1. példa 6. lépése a) pontjának 1) bekezdésében leírt módon eljárva, és 3-(Na-benzoil-L-fenil-alanilmerkapto)-2-D- metil-propionsav helyett a jelen eljárásváltozat 2. lépésének termékét használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 4. lépés Na-[3-(L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L- prolin-tercier-butd-észter A 3. lépés termékét feloldjuk 0,5 % trifluor-ecetsavat tartalmazó diklór-metánban, és az oldatot 10 percig keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat és diklór-metánt forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 5. lépés Na-[3-(N<t-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet az 1. példa 2. lépésének 2) pontjában leírt módon eljárva, és a jelen eljárásváltozat 4. lépésének termékéből kiindulva állítjuk elő. 6. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 5. lépés termékéről a tercier-butil-észter-csoportot az 1. példa 6. lépése a) pontjának 2) bekezdésében leírt módon hasítjuk le. 12. példa k) módszer 1. lépés 3-Merkapto-2-metil-propionsav-tercier-butil-észter 0,56 g 2-metil-propén 1 n kénsavval készült oldatához -10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,62 g 3-acetil-merkapto-2-metil- propionsavat, az elegyet fél órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ily módon 3-acetil-merkapto-2- metil-propionsav-tercier-butil-észtert kapunk. Ezt a terméket feloldjuk ammónia és víz elegyében, az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
