199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 reakcióelegyet másfél órán át -15 'C hőmérsékleten keverjük. Utána hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk etil-acetátot, és az elegyet jeges fürdőben hűtjük. A szerves részt többször hideg vízzel, utána hideg 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül hideg, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Ezután az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és petroléter elegyéből kristályosítva 3-(Na-benzoil-L-fenil-alanilmerkapto-2-D- metil-propionsav-N-hidroxi-szukcinimid-észterhez jutunk. Ezt a terméket feloldjuk tetrahidro-füránban, és az oldathoz hozzáadjuk 10 mmól L-prolin tetrahidro-furán és víz 1 : 1 arányú elegyével készült, nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil- acetátot adunk hozzá, és jeges fürdőben hűtjük. Az etil-acetátos részt hideg vízzel, utána hideg 1 n citromsav-oldattal, majd hideg, telített nátrium-klorid-oldattal, ezután hideg 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium- szulfáton megszárítjuk. Ezután a szárítószert kiszűrjük, az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. íly módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. 7. példa 1. lépés Na-Benzoil-L-fenil-alanin-tiofenil-észter Az 1. példa 1. lépésében leírt módon eljárva, és Boc-L-Phe helyett benzoil-L-fenil-alanint használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 2. lépés Na-Benzoil-L-tiofenil-alanin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, és a jelen eljárásváltozat 1. lépésének termékéből kiindulva állítjuk elő. 3. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-metil--propionsav A cím szerinti vegyületet az 1. példa 4. lépésében leírt módon eljárva, és a jelen eljárásváltozat 2. lépésében leírt módon kapott termékből kiindulva állítjuk elő. 4. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil -propanoil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet a fenti 4. lépés termékéből kiindulva, és a 11. példa 5. lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő. 8. példa g) módszer 1. lépés Na-Boc-L-Fenil-alanin-tiofenil-észter A cím szerinti vegyületet az 1. példa 1. lépésében leírt módon állítjuk elő. 2. lépés Na-Boc-L-Tio-fenil-alanin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 3. lépésében leírt módon állítjuk elő. 3. lépés 3-(Na-Boc-L-fenil-alanil-merkapto)-2-melil-propionsav A cím szerinti vegyületet a 4. példa 3. lépésében leírt módon állítjuk elő. 4. lépés 3-(Na-Boc-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil--propionsav A cím szerinti vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 5. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D•metil-propionsav Az 1. példa 2. lépésében leírt módon eljárva, és Na-Boc-L- fenil-alanin-tioészter helyett a jelen eljárásváltozat 4. lépésének termékét használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 6. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet all. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 9. példa h) módszer 1. lépés Na-Benzoil-L-fenil-alanin A cím szerinti vegyületet all. példa 1. lépésében leírt módon állítjuk elő. 2. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-metil--propionsav A cím szerinti vegyületet all. példa 3. lépésében leírt módon állítjuk elő. E módszer alkalmazása során kismértékben racemizált termékhez jutunk. 3. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírt módon állítjuk elő. 4. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 6. lépésének a) pontjában leírt módon állítjuk elő. 10. példa i) módszer 1. lépés 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
