199784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-pirrolidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199784 B 2 A találmány tárgya eljárás 2-acil-pirrolidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Prolil-endopeptidáz inhibitorokat ismertet például a 172 458, 201 741, 201 742, 296 040 és 238 319 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 6 1158— 279 számú japán szabadalmi leírás, továbbá a Life Sei. 33, 2149 (1985) publikáció. Ezek egyikében 2-acil- pirrolidin-származékokat írnak le. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű 2-acil-pirrolidin-származékok előállítására, a képletben R1 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R“ és R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 együtt egy trimetiléncsoportot képeznek, R6 jelentése fluoratom, n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomokat tartalmaznak. A találmány oltalmi körében tartoznak mindazok a vegyületek, amelyek az egyes aszimmetriacentrumokon (R)-, valamint (S)-konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületek tehát optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában fordulhatnak elő. Előnyösek azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal jelölt szénatomok (S)-konfígurációt mutatnak. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R°, X, m, n és s jelentése a fenti, oxidálunk. Az eljárás során oxidálószerként előnyösen alkalmazhatók a mangán-dioxid, nátrium- vagy káliumdikromát, a Jones-reagens (CrC>3 vizes kénsavban), N-bróm-acetamid, N-bróm- szukcinimid, dimetil-szulfoxid, cérium-ammónium-nitrát, C1O3 piridinben, tercbutil-kromát, dipiridin-Cr03, kálium- hipoklorit vagy jodozo-benzol. A reakcióközegként alkalmazható petrol-éter, benzol, széntetraklorid vagy MnC>2 esetében hígított kénsav. Az oxidálást 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen elvégezhető az oxidálás dimetil-szulfoxiddal különböző adalékanyagok, így például a Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie E kötet, 275-281 irodalmi helyen ismertett adalékanyagok jelenlétében. Különösen előnyös a dimetil-szulfoxidos oxidálás oxalil-klorid jelenlétében (J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)). A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha például (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, X, m, n és s jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R6 jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom, inert oldószerben, így éterben, dimetil-formamidban, adalékanyag, így fém lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy cink, előnyösen fém cink jelenlétében 0°C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 20-80’C közötti hőmérsékleten ultrahangos kezeléssel vagy anélkül. A (II) általános képletű vegyületek aktivészterré (például 1- hidroxi-benzotriazol segítségével), vagy anhidriddé (például klór-hangyasav-észter segítségével), aziddá vagy karbodiimid- származékká alakíthatók és így aktiválhatok (Schröder, Lübke: The Peptides, 1. kötet, New York, 76-136 (1965). A reakciót előnyösen -20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A fenti (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy (V) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése a fenti, G jelentése valmely, nitrogénatomhoz alfa-helyzetben kapcsolódó hidrogénatom lehasadását megkönnyítő csoport, előnyösen R9- N=CH- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen tere- butilcsoport, vagy alkilrészében 1-8 szénatomos alkoxi- alkilcsoport, inert oldószerben, így dialkil-éterben vagy tetrahidrofuránban -100 és 0”C közötti, előnyösen -80 és -20° C közötti hőmérsékleten erős bázissal, előnyösen 1—4 szénatomos alkil-lítium-vegyülettel, fenil-lítiummal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos lítium-dialkilamiddal vagy cikloalkilrészében 5-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos lítium-cikloalkil-alkilamiddal, majd (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R6 jelentése a fenti, amelynek során (VII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben G, R5 és R6 jelentése a fenti, amelyből a G csoportot önmagában ismert módon, például savval vagy bázissal kezelve lehasítjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, (IX) általános képletű vegyülettel kapcsoljuk. A kapcsolás megvalósítható például a peptidkémiában szokásos amidkapcsolás módszerével (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 15/2 kötet 1-364). A továbbbi (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy irodalmi módszerekkel előállíthatok, egyes képviselői ismertek a 172 458 számú és a 201 742 számú európai közrebocsátási iratokból, az 1183-297 számú japán szabadalmi bejelentésből és a Life Sei. 33, 2149 (1983) cikkből. Az (I) általános képletű vegyületek a prolil-endopeptidáz (EC 3.4.21.26) gátlóanyagai. Erről az enzimről ismert, hogy a neuropeptideket, így a Substanz P, Neurotenzin, LHRH, TRH, vazopresszin és angiotenzin II beli anyagokat bontja (Life Sei. 33, 2149 (1983)). Ezek a neuropeptidek jelentős szerepet játszanak a központi idegrendszerrel kapcsolatban. Ha ezek leépítését a prolil-endopeptidáznak az (I) átlalános képletű vegyületekkel történő gátlásával megakadályozzuk, különböző hatásokat válthatunk ki a központi idegrendszerben, így elsősorban antiamnéziás, antipszichotikus, anxiolitikus, és antidepresszív hatást. Az (I) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatók a központi idegrendszer különböző betegségei kezelésére, elsősorban nootrópikum és antipszi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
