199782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 beta-[3 alpha-hidroxi-4-fenoxi-1/E/-buten-1-il-ciklopent-2 alpha-il]-1-but-3-in-2-ol származékok előállítására
1 HU 199782 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (V) általános képletű 3ß-[3a- hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il-ciklopent-2oc-il]-l-but-3-in-2-ol származékok előállítására; a képletben R1 tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, 1-etoxi-etilvagy 4-metoxi-tetrahidropiranil-csoportot, R2 -SiR3R4R5 általános képletű csoportot és ebben R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-6 szénetomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport. A fenti meghatározásnak megfeleld (V) általános képletű vegyületek fontos köztitermékei az értékes gyógyhatású (II) vagy (III) általános képletű prosztatriénsav-származékoknak - e képletben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport- ill. az R helyén hidrogénatomot tartalmazó fenti vegyületek gyógyáasztilag elfogadható, nem toxikus sóinak. A fenti meghatározásnak megfelelő (V) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy a karbonilcsoportok sztereospecifikus redukálására alkalmas redukálószerrel redukálunk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képző (I) általános képletű vegyületek új, a korábbi irodalomban le nem írt termékek. Ezek az új vegyületek - amelyek előállítási eljárása külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi - az ismert és például a 3 880 712, 3 985 791 és 4 304 907 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismeretett módon előállítható (1) képletű [la, 4a-dihidroxi-3ß(3a-hidroxi-4-fenoxi-1 )E(buten- I -il)-ciklopent-2ail]-ecetsav-laktonból kiindulva, az említett külön szabadalmi bejelntésünk szerint az alábbi módon állíthatók elő: Az (1) képletű kiindulási vegyület lakton-gyűrűjének felhasítása előtt a vegyület szabad hidroxilcsoportjait a további reakciókban való megvédés céljából olyan étercsoportokká alakítjuk, amelyek erős bázissal, mint nátrium- vagy kálim-hidroxiddal kezelve nem hidrolizálnak, de enyhén savas körülmények között hidrolízissel eltávolíthatók. Ilyen bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben érzékeny csoport elsősorban a tetrahidrofuranil-, 4-metoxi- tetrahidropiranil-, 1-etoxi-etil- vagy tetrahidropiranil-csoport lehet. Az (1) képletű vegyület 4-helyzetében, valamint az oldatlánc 2- helyzetében álló hidroxilcsoportokat tehát a találmány szerinti eljárás (I) általános képletű kiindulási vegyületeinek előállítási eljárása során az eljárás első lépésében valamely, a fenti követelményeknek megfelelő védőcsoporttal, mégpedig tetrahidropiranil-, 4-metoxi-tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil- vagy 4-etoxi-etil-csoporttal szubsztituáljuk, amint ezt az I. reakcióvázlat szemléleted az említett védőcsoportok bármelyikével az éterképzést aprotikus oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben, savas katalizátorral, például kámforszulfonsavval, savas kationcserélő gyantával, előnyösen p-toluol-szulfonsavval végezzük, az irodalomból jól ismert mennyiségek és körülmények alkalmazásával. Legelőnyösebben dihidropiránt használunk éter-képző reagensként, 2-5 ekvivalens, előnyösen legalább 2,1 ekvivalens mennyiségben. A reagáltatást metilén-kloridban, p-toluol-szulfonsav jelenlétében végezzük. A reacióhőmérséklet általában 20-50°C, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, 15 perc és 4 óra között, előnyösen mintegy 2 óra alatt ahjtjuk végre a reakciót. A fenti módon előállított (2) általános képletű védett laktonból a (3) általános képletű ketont litium-acetilid felhasználásával állítjuk elő; a reagáltatást egy poláros oldószerben, inert atmoszférában, előnyösen alacsony hőmérsékleten (-80°C és -40°C között) végezzük. A lítium-acetilidet in situ, úgy állítjuk elő, hogy acetilén gáznak a megfelelő oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatához egy lítium-vegyületet, például n-butil-lítiumot adunk. A reagáltatást alacsony hőmérsékleten, azaz -80°C és - 40°C között, előnyösen körülbelül - 78,’C-on végezzük. A reakcióidő 15-60 perc. Ezután a (2) általános képletű laktont hozzáadjuk a lítium-acetilidet tartalmazó oldathoz, szintén alacsony, azaz -80°C és -40”C közötti hőmérsékleten. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Mire a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel, a reakció általában teljessé válik. Ezt követően telített vizes sóoldatot, például ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez, erőteljes keverés közben. A kivált sókat víz hozzáadásával feldoldjuk, majd a terméket alkalmas szerves oldószerrel, például etil-acetáttal éterrel, metilén-kloriddal extraháljuk, és szokásos módszerekkel tisztítjuk. így a (3) általános képletű 11,15-védett etinil- ketonokhoz jutunk. A (2) általános képletű laktonok (3) általános képletű ketonokká való átalakításának egy előnyös alternatív módja esetében a laktongyűrű felhasítását és az acetiléncsoport egyidejű bevitelét úgy végezzük, hogy a (2) általános képletű hidroxilcsoportjain védett laktont 1-3, előnyösen 2 mólnyi feleslegben vett diklór- cérium-acetiliddel-reagáltatjuk. A diklór-cérium-acetilid reagenst úgy készítjük, hogy vízmentes cérium-trikloridot LiC=CH- del reagáltatjuk, tetrahidrofuránban, -75°C hőmérsékleten. 30 perc elteltével hozzáadjuk a laktonnak például tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet körülbelül -75°C és -20°C között, előnyösen körülbelül -40”C-on kell tartani. Az elegyet vizes ammónium-kloriddal és vízzel mossuk. Az elegyet szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, amikoris szintén a (3) általános képletű etinil-ketonokhoz jutunk. A fenti módok bármelyike szerint előállított és a 11,15- hidroxílcsoportokon védett (3) általános képletű vegyületekben - ahol R1 a fent megadott jelentésű - ezután az 1-helyzetű hidroxilcsoportot egy - SiR3R4R5 általános képletű szililcsoporttal - ahol R3, R4 és R5 a fent megadott jelentésűek - szubsztituáljuk. Különösen előnyös szililcsoportok erre a célra a terc-butil-dimetil-szilil- és a triizopropil-szilil-csoport. A szililezést a szokásos körülmények között hajthatjuk végre. A reagáltatást általában egy poláros, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban végezzük, a szililezőszer általában 2,2 - 4 ekvivalensnyi feleslegével, egy a szililezőszerre számítva feleslegben vett nitrogéntartalmú vegyület, mint diizopropil-etil-amin, imidazol, piridin vagy ezek a származékai jelenlétében. Előnyös sztérikusan gátolt bázisok, mint 2,6- lutidin, 2,4,6-kollidin, diciklohexiletil-amin vagy hasonlók alkalmazása erre a célra. Szililezőszerként általában körülbelül két ekvivalens trialkil-szilil-halogenidet, különösen terc-butil- dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
