199782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 beta-[3 alpha-hidroxi-4-fenoxi-1/E/-buten-1-il-ciklopent-2 alpha-il]-1-but-3-in-2-ol származékok előállítására
1 HU 199782 B 2 til-szilil-kloridot használunk. A reagáltatást célszerűen vízmentes dimetil-formamidban, a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő általában 16-20 óra lehet. A fenti szililezési reakció termékeként a jelen találmány szerinti eljárás (I) általános képletű kiindulási vegyületeit - ahol R és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - kapjuk. Ezekből a találmány értelmében sztereospecifikus redukció útján állítjuk elő az (V) általános képletű 3ß-[3a-hidroxi-4- fenoxi-l(E)-buten-lil-ciklopent-2a-il]-l-but-3-in-2-ol származékokat A sztereospecifikus redukcióhoz valamely optikailag aktív redukálószert, például LiAlH4([(2S, 3R)- (+)-4-dinak neveznek, de alkalmazhatunk (R)-Alpine-Borán-t (B- izopinokamfeil-9-bór-biciklo[3.3.1]nonán) is. Előnyös redukálószer az (R)-Alpin-borán [lásd M. M. Midland és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 102, 867 (1980)]. A ketont és az Alpin-Boránt elkeverjük, és néhány napon át keverjük. Előnyösen a borán feleslegével dolgozunk, hogy felgyorsítsuk a reakciót. Az előnyös arány körülbelül 1:2-3, előnyösen 1:2,3. Ennek a reakciónak, valamint a kiindulási vegyület fent simert^tett szintézisének egy előnyös kiviteli módját - a^R helyén tetrahidropiranil (THP) védőcsoportot és R helyén terc-butil-dimetil-szilil- csoportot tartalmazó vegyület példaképpeni esetében - közelebbről a II. reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját, valamint az (I) általános képletű kiindulási vegyületek és a köztitermékek előálítási eljárását közelebbről az alábbi példákban mutatjuk be. 1. példa [la-Hidroxi-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-(3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-1- -il)-ciklopent-2a-il]-ecetsav-lakton Mágneses keverővei és DrieriteR szárítócsővel felszerelt 1 literes gömblombikba 16,5 g (la, 4a-dihidroxi-3 ß-(3a-hidroxi-4- fenoxi-1 (E)-buten-1 -il)-ciklopent-2a-il)-ecetsav-kaktont, 500 ml metilén-kloridot, 8,8 ml dihidropiránt és néhány p-toluol- szulfonsav H2O kristályt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Hozzáadunk két csepp trietil-amint, és az oldatot 2 percen át keverjük. A reakcióelegyet egyszer 50 ml telített vizes nátiumklorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt anyagot felvesszük minimális mennyiségű etil-acetéátban, majd felöntjük egy 500 g hexános szilikagéllel feltöltött, 7,5 cm átmérőjű oszlopra. Az oszlopot gradiens elucióvaí, 20-40%-os hexános etil-acetát oldattal eluáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, és az oldószer lehajlásával szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa [la-Hidroxi-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-(3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il)-ciklopent- 2a-il]-l-but-3-in-2-on Mágneses keverővei és nitrogén/vákuum bevezetéssel ellátott 100 ml-es 2-nyaku gömblombikba 7 ml vízmentes tetrahidrofuránt töltünk. A lombikot és a benne levő oldószert -78°C-ra hűtjük, szárazjég/izopropanol fürdő segítségével, majd vákuumban, nitrogénnel ötször átöblítjük. A hideg tetrahidrofurán felszíne alá légmentes fecskendővel, 3 percen át 84 ml tisztított acetilén gázt vezetünk. Az acetilén gázt úgy tisztítottuk, hogy szárazjéggel hűtött csapdán, 3 tömény kénsavval töltött buborékoltatón és egy DrieriteR tornyon vezettük át. 9 perc alatt 1,56 ml 2,05 mólos n-butil-lítium/hexán elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez, melyet 14 percig -78’C-on keverünk. Az előző példában kapott, 1,25 g tömegű védett laktont feloldjuk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot 5 perc alatt hozzáadjuk a lítium-acetilid-oldathoz. Az adagoló lombikot 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk át. 10 perces -78’C-on történő állás után eltávolítjuk a hőtőfürdőt, és az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Az oldat körülbelül 22 perc alatt színtelenből élénk narancsszínűvé változik, a felmelegedés hatására. Ezután 10 ml telített vizes ammonium- klorid oldatot adunk hozzá, és az oldatot 10 percen át intenzíven keverjük. A kivált sók feloldásához szükséges mennyiségű vizet, majd 15 ml dietil-étert adunk az elegyhez. A vizes réteget egyszer 10 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kétszer 10 ml vízzel, egyszer 10 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, és a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított szerves extraktumot szűrjük, és vákuumban betöményítjük. Nyers termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy átengedjük 13 g, 40%-os éter/hexán elegyben előkészített szilikagél oszlopon. A terméket 500 ml azonos oldószerrel eluáljuk, majd az eluációt 200 ml 50%- os éter/hexán eleggyel folytatjuk, 20 ml-es frakciókat gyűjtve. A 6-20. frakciókat összegyűjtük, és vákuumban betöményítjük. Színtelen, nagyon viszkózus olajat kapunk, melynek NMR spektruma: A (3’) képletben H4 3,20bs(lH) H13.H14 5,4-5,8 bm (2H) H15 4,5 m (1H) H16 3,95 m (2H) fenoxi 7,26 m (2H) 6,96 m (3H) OTHP 4,6-5,0 m (2H) 3,5 m, 3,85 m (4H) 3. példa [ 1 a-Hidroxi^la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-(3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 -(E)-buten-1 -il>-ciklopent-2a-il]-l-but-3-in-2-on 34,37 g CeCb, 7H20-t 140°C-on 2 órán át vákuumban szárítunk, majd lehűtünk. Hűtés után a száraz CeCb-ot nitrogénnel atmoszférikus nyomásra engedjük fel, az anyagot az A lombikban 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keverjük el. Az A lombik hőmérsékletét szárazjég/izopropanol fürdővel -75’C-ra állítjuk be. Egy másik lombikban (B lombik) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 2160 ml tisztított acetilént adunk, -75‘C-on, 250 ml-es adagokban. Ezután hozzácsepegtetünk 52,9 ml 1,0 mólos n-butil-litiumot. A kapott LiCsCH oldatot gyorsan áttol tjük az A lombikba, hajlékony, vékony vezeték segítségével. Ezután 20,0 g [la-hidroxi-4a-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-3ß-(3a- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
