199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 (b) S-izomer optikai forgatóképesség: [oi]d23=-27,2* (c=l,92, víz); MMR spektrum: 6=10,3-10,0 (2H, m) 3,0-2,3 (3H, m), 1,9-1,2 (4H, m), 0,94 (3H, t); IR spektrum (KBr): v= 2900, 2600, 1710, 1680 cm'1. (4) A (XXXVI) képlett! vegyület szintézise A (3) szerint előállított dikarbonsavat (R-izomer) használva, a fenti (1) eljárással kapjuk a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=3,70 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,93-2,65 (2H, m), 2,50-2,36 (1H, m), 1,70-1,23 (4H, m), 0,91 (3H, t). (5) A (XXXVII) képlett! vegyület szintézise 6,04 g lítium-alumínium-hidrid 70 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához a (4) fejezet szerint előállított 13 g dikarbonsav-észter 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 50 perc alatt, a reakciókeverék hőmérsékletét 55-60 °C-on tartva, majd a reakciókeveréket 3 órán át enyhe visszafolyatással melegítjük. A reakciókeverékhez lassan, 1,5 óra alatt körülbelül 35 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk, miközben a keveréket legfeljebb 10 °C hőmérsékleten tartjuk, és a kivált fehér csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 9,66 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 6=3,75-3,42 (4H, m), 2,56 (2H, b, s), 1,80-1,48 (3H, m), 1,46-1,15 (4H, m), 0,91 (3H, t). (6) A (XXXVIII) képletű vegyület szintézise 36,7 g trifenil-foszfin 120 ml száraz acetonitrillel készített szuszpenziójához argonatmoszférában, 15 perc alatt, vizes hűtés közben 7,07 ml brómot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az (5) fejezet szerint készített 9,66 g diói-vegyületet 15 ml száraz acetonitrilben 10 perc alatt, legfeljebb 28 °C hőmérsékleten az elegyhez csepegtetünk, és a reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott szilárd maradékhoz 250 ml n-pentánt adunk. A szilárd anyagot eléggé elporítjuk, vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk és kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 17,0 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=3,56-3,35 (4H, m), 2,07-1,81 (3H, m), 1,50-1,20 (4H, m), 0,93 (3H, m); Tömegspektrum: m/e 256 (M+), 177, 176. (7) A (XXXIX) képletű vegyület szintézise 3,22 g nátriumot kis részletekben 150 ml etanolhoz adunk. A nátrium teljes oldódása után 10,9 g dietilmalontátot adunk az oldathoz, és az elegyet 30-40 °C-on 20 percig keverjük, így dietil-malonát aniont kapunk. Az így kapott aniont argonatmoszférában, keverés közben, 30 perc alatt, 80 ”C-on a (6) szerint készített 17 g dibróm-vegyület 4 ml etanollal készített oldatához csepegtetjük, és az elgyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a reakciót 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk és szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 14,6 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 6=4,16 (4H, q), 2,50-1,54 (7H, m), 1,40-1,15 (10H, m), 1,34 (6H, t), 0,88 (3H, m); Tömegspektrum: m/e 256 (M+), 211, 182, 173. (8) A (XL) képletű vegyület szintézise A (7) szerint előállított 14,6 g diészter, 11,5 g kálium- hidroxid, 15 ml víz és 8 ml etanol keverékét 2 órán át 80 ”C-on keveijük, majd az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 90 ml vizet adunk és a keveréket a semleges anyagok eltávolítása céljából dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk és dietil- éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Körülbelül 10,9 g dikarbonsavat kapunk, halványsárga szilárd anyag alakjában. Az így kapott szilárd anyagot 30 percig 100 °C-on, majd 30 percig 180 °C-on melegítve dekarboxilezésnek vetjük alá, és az így kapott nyersterméket csökkentett nyomáson desztilláljuk. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, a következő fizikai jellemzőkkel: Forráspont: 70-95 “C/1,33 mbar; MMR-spektrum: 5=2,80 (1H, m), 0,89 (3H, m); Tömegspektrum: m/e 156 (M+), 138, 113, 84. Az így kapott cím szerinti vegyület l3C-MMR analízissel a cisz-vegyület és a transz-vegyület körülbelül 1:1 arányú keverékének bizonyult. (9) A (XXXI) képletű vegyület szintézise A (8) szerint előállított 3,6 g karbonsav 20 ml etil-acetáttal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és éteres diazometán-oldatot csepegtetünk hozzá, amíg a reakcióoldat halvány sárga lesz. Ekkor a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, így 3,8 g megfelelő metilésztert kapunk. 6,09 g dimetil-foszfonát 55 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -78 °C-ra lehűtjük, hozzácsepegtetünk 31 ml 1,5 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 40 percig keverjük. Az így kapott oldathoz csepegtetjük a fentiekben elkészített 3,8 g metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-on, és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 1 óra alatt hagyjuk 0 ’C-ra melegedni, majd 4 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeverékhez 3 ml ecetsavat adunk, kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékból a feleslegben lévő dimetilmetil-foszfonátot csökkentett nyomáson (2,66 mbar) eltávolítjuk. Az így kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát-n-hexán = 1:1 —* 2:1 —> etil-acetát). így 5,08 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=3,78 (6H, d), 3,11 (2H, d), 0,88 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 262 (M+), 219, 179, 151. 2. példa A (XLI) képletű vegyület szintézise Az 1. (3) példa szerint előállított (S)-2-propil-bo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
