199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 rostyánkősavat használva kiindulási vegyületként, az l.(4)-l.(9) példák szerinti eljárásokkal állítjuk eld a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=3,78 (6H, d), 3,12 (2H, d), 0,91 (3H, t); IR spektrum: v=1730, 1700, 1240 cm"1; Tömegspektrum: m/e 262. 3. példa A (XLH) képletű vegyidet szintézise (1) A (XLHI) képletű (R-izomer) és a (XLIV) képletű (S-izomer) vegyületek szintézise 2RS-bróm-karponsav alkalmazásával az 1.(1 >1.(3) példák szerinti eljárásokkal állítjuk élői a cím szerinti vegyületet (R-izomer és S-izomer keveréke). Az R-izomer és S-izomer fenti keverékének 801,4 g mennyiségét (szilárd anyag) és 1,54 kg (IS, 2S)(+)-2-amino-fenil-l,3- propándiolt 3,3 liter etanolban feloldunk, mint sót kikristályosítjuk, és az így kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. A kristályokat megfelelő mennyiségű vízben feloldjuk, az oldatot 6 n sósavval megsavanyítjuk és dietil- éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 299,9 g cím szerinti vegyületet (R-izomer) kapunk, az alábbi fizikai jellemzőkkel. Ezután az R-izomer rezolválásánál kapott anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz megfelelő mennyiségű vizet adunk, az oldatot 6 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 700 g, S-izomerben dús maradékot kapunk. Ezt a maradékot és 1,7 kg D(-)-treo-l-p- nitro-fenil-2-amino-l,3-propándiolt 21 liter etanolban feloldjuk, mint sót kikristályosítjuk, és az így kapott kristályokat etanolból kétszer átkristályosítjuk. A kristályokat 2,5 liter vízben feloldjuk, az oldatot 600 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 286,5 g cím szerinti vegyületet (S-izomer) kapunk az alábbi fizikai jellemzőkkel: (a) R-izomer optikai forgatóképesség: [(x]d24=+19,5’ (c=1,61, víz); MMR spektrum: 8=3,1-2,3 (3H, m), 2,0-1,1 (6H, m), 0,90 (3H, t). (b) S-izomer optikai forgatóképesség: [a]D23=-21,l* (c=l,l, víz); MMR spektrum: 8=3,1-2,3 (3H, m), 2,0-1,1 (6H, m), 0,90 (3H, t). (2) A (XUQ) képletű vegyület szintézise A fenti (1) rész szerint előállított dikarbonsavat (R-izomer) használva az 1.(4)-1.(9) példák szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=3,80 (6H, d), 3,13 (2H, d), 0,86 (3H, t), ÍR spektrum: v=3800-3200, 2960, 2925, 2850, 1710, 1460, 1400, 1380, 1360, 1260, 1180, 1050, 1030 cm'1; Tömegspektrum: m/e 276 (M+), 258, 219, 208, 201, 192, 179, 166, 151, 124, 109. 4. példa A (XLV) képletű vegyület szintézise A 3.(1) példa szerint előállított (S)-2-butil-borostyánkősavat használva kiindulási anyagként, az 1.(4)-1.(9) példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum (CCU-oldat): 8=3,7 (6H, d), 3,1 (2H, d), 0,88 (3H, t); IR spektrum: v=3650-3200, 2950, 2920, 2850, 1700, 1450, 1250, 1180, 1050, 1020 cm1; Tömegspektrum: m/e 276 (M+), 258, 247, 245, 235, 234, 219, 209, 179, 151. 5. példa A (XLVI) képletű vegyület szintézise (1) A (XLVn) képletű vegyület szintézise 30 g 1,4-ciklohexándiol (transz-forma és cisz-forma keveréke) 2,5 liter metilén-dikloriddal készített szuszpenzióját 0 °C-on keverjük. A szuszpenzióhoz katalitikus mennyiségű p- toluolszulfonsavat adunk, majd 30 perc alatt hozzáadjuk 21,7 g 2,3-dihidropirán 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát Az elegyet 15 percig 0 "C-on 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 csepp trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet még 2-3 percig keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán-etilacetát = 2:1 Ä 1:1). így 28 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=4,75 (1H, m) 4,00-3,83 (1H, m), 3,83-3,66 (2H, m), 3,57-3,42 (1H, m). (2) A (XLVÙI) képletű vegyület szintézise 46,6 ml dimetil-szulfoxid 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát -78 "C-on, argonatmoszférában, lassan 24,4 ml oxalil- klorid 2,5 liter metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük, és az elegyet 20 percig a fenti hőrmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz 70 ml metilén-dikloridba oldva 28 g (1) szerint készített, alkoholvegyületet csepegtetünk legfeljebb -60 *C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet 1 órán át - 78 "C-on keverjük. Ezután lassan a reakciókeverékhez adunk 105 ml trietil-amint, 20 percig -78 *-on keverjük, majd a hűtőt eltávolítva hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 0 ’C hőmérséklet körül a reakciókeverékhez 400 ml vizet adunk, majd a melegedés alatt 30 percig erélyesen keverjük. A reakciókeverék szerves fázisát csökkentett nyomáson bepároljuk, és a vizes fázisát dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot és az előzetesen bepárlással kapott maradékot egyesítjük, a keveréket vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán-etilacetát = 4:1 —1:1). így 27,4 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=4,76 (1H, q), 4,15-4,03 (1H, m), 4,00-3,85 (1H, m), 3,63-3,45 (1H, m); Tömegspektrum: m/e 198 (M+). (3) A (XLIX) képletű vegyület szintézise 115 ml 1,5 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot argonarmoszférában, lassan, 0 ‘C-on 66,6 g propíltrifenil- foszfonium-bromid 500 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, és az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
