199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 15-(cisz-4-propil-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-metano-PGl2 és az ezeknek megfelelő 15-[(lS,3S)-3-propil- és butil- ciklopentilj-vegyületek és az ezeknek megfelelő 15-[(lS,3S)-3- propil- és butil-ciklohexilj-vegyületek; és a vegyületek metilészterei, és nem-toxikus savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példák szerkezeti képleteiben a következő rövidítéseket, illetve jelöléseket alkalmaztuk: Ac = acetilcsoport, THP = tetrahidropiran-2-il-csoport, Ts = p-toluolszulfonilcsoport, BMS = terc-butil-dimetil-szililcsoport és * = fenilcsoport A (gg) képlet a (bb) és (cc) szerkezetű csoportok keverékét és a (hh) képlet a (dd) és (ee) szerkezetű csoportok keverékét jelenti. A zárójelekben lévő oldószerek a kromatográfiás szétválasztásoknál az eluenseket vagy kifejlesztő oldószereket jelentik térfogatirányban. Ha másképpen nincs jelezve, az infravörös abszorpciós spektrumokat folyékony film módszerével vettük fel és a mágneses rezonancia spektrumokat deuterizált kloroformos (CDCI3) oldatban. 1. példa A (XXXI) képletű vegyület szintézise (1) A (XXXII) képletű vegyület szintézise 200 g 2RS-bróm-pentánsavhoz 443 ml metanolban 1,2 órán át 160 ml tionil-klorídot csepegtetünk, miközben a reakciókeveréket 10-15 'C hőmérsékleten tartjuk, és a reakciókeveréket 1 órán át 10 *C- on, majd 1 órán át 20 "C-on keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz 1 liter petrolétert és 200 ml vizet adunk. Az így kapott oldat szerves fázisát egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepótoljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 207,8 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: forráspont: 75-80 "C/23,9-26,6 mbar, MMR spektrum: 5=4,25 (1H, t), 3,78 (3H, s), 2,14-1,90 (2H, m), 1,65-1,30 (2H, m) 0,95 (3H, t). (2) A (XXXIII) képletű vegyület szintézise 26 g nátriumot jeges hűtés közben, kisebb részletekben, 1,5 óra alatt 700 ml etanolhoz adunk. A nátrium teljes oldódása után 30 perc alatt 181 g dietil-malonátot csepegtetünk az oldathoz, és az elegyet 30 percig keverjük. Az így kapott oldathoz az (1) rész szerint készített 207 g brómvegyületet csepegtetünk 20 *C-on 30 perc alatt, és az elegyet 2 órán át 35-45 *C-on keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 400 ml petrolétert adunk és a keveréket megszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 liter petroléterrel hígítjuk, egymás után 1 n sósavval, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 313 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=4,38-4,05 (6H, m), 3,9-3,6 (1H, m), 3,3-3,0 (1H, m), 0,9 (3H, t). (3) A (XXXIV) képletű (R-izomer) és a (XXXV) képletű S-izomer) vegyületek szintézise A (2) rész szerint előállított 313 g triakarbonsavészter, 950 ml tömény sósav és 450 ml víz keverékét 22 órán át keverés közben enyhe visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, így kristályok válnak ki. Az így kapott kristályokat kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékhoz 100 ml vizet adunk, eldörzsöljük, és az így kapott kristályokat kiszűijük. A kristályokat a fentiek szerint kapott kristályokkal egyesítjük és vákuumban szárítjuk. 134 g cím szerinti vegyületet kapunk (az R-izomer és S-izomer keveréke) fehér sziláid anyag alakjában. Az R-izomer és S-izomer keverékének 26,4 g mennyiségét 1,58 liter vízben feloldjuk és hagyjuk 90 °C-ig melegedni. Ezután kis részletekben 110 g sztrichnint adunk az oldathoz, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 6 órán át keverjük. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékletig hűtjük, majd éjszakán át 4 ’C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűijük és 80 *C-on 5,3 liter vízben feloldjuk. A sztrichnin kicsapása céljából az oldathoz körülbelül 400 ml 20 %-os vizies ammónia-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot kiszűijük, és a szűrletet koncentráljuk, amíg térfogata körülbelül 100 ml lesz. A maradék, oldat pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a nyers R-izomerL A rezolválást és tisztítást megismételjük, az így kapott nyers vegyülethez ismét sztrichnint használva, így 10,9 g cím szerinti vegyületet (R-izomer) kapunk, az alábbiakban ismertetett fizikai jellemzőiekéi. Az R-izomer rezolválásánál kapott anyalűghoz ezután 20 %-os vizes nátrium-ammónia-oldatot adunk, a kivált sztrichnint kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, amíg teljes térfogatának körülbelül 1/4 részét eléri. A maradék oldat pH- értékét tömény sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 15 g, S-izomerben dús dikarbonsavat kapunk. Az így kapott dikarbonsavat és 19,89 g (D)(-)-treo- l-p-nitro-fenil-2-amino-1,3-propándiolt 900 ml etanolban feoldunk, kikristályosítjuk mint sót és etanolból átkristályosítjuk. 21 g így kapott kristály és 200 ml etil-acetát szuszpenziójához 100 ml 2 n sósavat adunk, és a keveréket szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7,94 g cím szerinti vegyületet (S-izomer) kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: (a) R-izomer optikai forgatóképesség: [<x]d23=+20,7* (c=1,8, víz); MMR spektrum: 5=10,3-10,0 (2H, m) 3,0-2,3 (3H, m), 1,9-1,2 (4H, m), 0,94 (3H, t). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
