199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 7. táblázat A (XXX) képletű vegyület hatásainak összehasonlítása (aa) Példa száma Gátló hatás a vérlemezkék aggregációjára (patkány) (PGEi = 1) Vérnyomáscsökkentő hatás (kutya) (PGEi = 1) (bb) Találmány szerinti 64 5,83 0,54 (cc) Összehasonlító 65 2,21 0,20 (dd) Találmány 60 9,44 0,91 szerinti (ee) Összehasonlító 61 1,34 0,05 (aa)'U) A 2 017 699 sz. brit sz. 1. 1,94 0,4 Hivatkozási 3. (c) példája 1) Az (aa) képlet a fenti négy izomer keverékét jelenti, ennek összetételi arányát nem állapítottuk meg. 25 2) A 15-(3-butil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-6- keto-PGEi-metilészter négy izomeijének a keverékét választottuk ki mint a legegyszerűbb kémiai szerkezetű vegyületet a 2 079 268 számú brit szabadalmi leírásban specifikusan ismertetett vegyületek 30 közül. 3) Az (ff) képlet a fenti két izomer keverékét jelenti, összetételi arányát nem állapítottuk meg. 4) Az (5EZ) -15-(3-propil-ciklopentil)-16, 17, 18, 19, 20-pentanor- 6,9a-metano-PGl2 négy izomeijének 35 a keverékét választottuk ki mint a legegyszerűbb kémiai szerkezetű vegyületet a 2 017 699 számú brit szabadalmi leírásban specifikusan ismertetett vegyületek közül. Amint az a táblázatokból látható, azoknak a ve- 40 gyületeknek az esetében, amelyeknek prosztaglandinvázán a 15-helyzet után alkilcsoporttal szubsztituált ciklopentilcsopoit van, mindkét l6S-izomer néhányszor vagy több mint tízszer erősebb gátló hatású a vérlemezkék aggregációjára és vérnyomáscsökkentő 45 hatású, mint a megfelelő lóR-izomer, és azoknak a vegyületeknek az esetében, amelyeknek prosztaglandin-vázán a 15 helyzet után alkilcsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport van, a cisz-formájú izomer néhányszor erősebb gátló hatású a vérlemezkék agg- 50 ragációjára és vérnyomáscsökkentő hatású, mint a megfelelő transz-formájú izomer. A találmány szerinti vegyületek összehasonlítva továbbá valamennyi izomer keverékével, általában hatásosabbak és ezért természetesen megfelelnek mint gyógyszerkészítmé- 55 nyék is. A találmány szerinti vegyületek továbbá igen kis toxicitásúak és ezért - amint megállapítottuk - elég biztonságosak és megfelelőek orvosi alkalmazásra. A találmány szerint előállított (I) általános képletű 60 vegyületek közül előnyösek például a következők: 15-[( 1 S,3R)-3-propil-ciklopentil]-16,17,18,19,20--pentanor-PGFja, 15-[( 1 S,3R)-3-butil-ciklopentil]-16,17,18.19,20- -pentanor-PGF:a, 15-[( 1 S,3R)-3-propil-c iklohexil]-16,17,18,19,20- -pentanor-PGFaa, 15-[( 1 S,3R)-3-butil-ciklohexil]-16,17,18,19,20- -pentanor-PGÉ2a, 15-(cisz-4-propil-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-PGF2a, 15-(cisz-4-butil-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-PGF2a, l5-[(lS,3R)-3-propil-ciklopentil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6-keto-PGEi, 15-[( 1 S,3R)-3-butil-ciklopentilj-16,17,18,19,20- -pentanor-6-keto-PGEi, 15-[( 1 S,3R)-3-propil-c iklohexil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6-keto-PGEi, 15-[( 1 S,3R)-3-butil-ciklohexil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6-keto-PGEi, 15-(cisz-4-propil-ciklohexil)-16,17,18,18,20- -pentanor-6-keto-PGE i, 15-(cisz-4-butil-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-6-keto-PGE i, 15-[( l S ,3R)-3-propil-c iklopeatil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-nitrilo-PGI i 15-[( 1 S,3R)-3-butil-ciklopentil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-nitrilo-PGI t 15-[( 1 S,3R)-3-propil-c iklohexil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-nitrilo-PGI 1 15-[( 1 S,3R)-3-butil-ciklohexil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-nitrilo-PGI i 15-(cisz-4-propil-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-nitrilo-PGI i 15-(cisz-4-butil-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-nitrilo-PGI i 15-[( l S ,3R)-3-propil-ciklopentil]-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-metano-PGÍ2 15-[( 1 S,3R)-3-butil-ciklopenti!]-16,17.18,19,20- -pentanor-6,9a-metano-PGl2 15-[( lS,3R)-3-propil-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-metano-PGl2 15-[( 1 S,3R)-3-butil-c iklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-metano-PGl2 15-(cisz^l-propiI-ciklohexil)-16,17,18,19,20- -pentanor-6,9a-metano-PGl2 8
