199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 4) ha A jelentése egy (lid) általános képlett! csoport, akkor az 54-130543, 55-64541 és 59-51276 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, a 2 017 699 számú brit szabadalmi leírás és a 105 651 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerint. A B csoportban előforduló optikai izomerek és geometriai izomerek rezolválhatók, és az előállítani kívánt izomer elkülöníthető egy (VI) általános képletű foszfonát stádiumában, majd az előállított izomert használva végezzük a következő reakciókat a prosztaglandinok szintetizálására; vagy a prosztaglandinok szintetizálására szolgáló reakciókat izomerkeverékeket tartalmazó foszfonátot alkalmazva végezzük el, és a rezolválást és a szétválasztást a reakciók során egy megfelelő műveletben végezzük el; vagy a fent leírt két eljárást megfelelően kombináljuk. Az optikai zomerek rezolválására alkalmas eljárások vagy a geometriai izomerek szétválasztására szolgáló eljárások önmagukban jól ismertek. így például elvégezhetjük ezeket a szokásos módszerekkel, így nagynyomású folyadék-kromatográfiával, vékonyréteg-kromatográfiával vagy oszlopkromatográfiábal, kovasavgélen vagy magnézium-szilikáton vagy az optikai izomerek rezolválására szolgáló ismert eljárásokkal [Tables of resolving agents and optical resolutions, University of Notre dame press (1972)]. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk az 50—137961 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben és az 1 482 928 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárások vagy ezek nyilvánvaló módosításai szerint. A (V) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk az 54-130543, 55-64541 és 59-51276 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben, a 2 017 699 számú brit szabadalmi leírásban és a 105 651 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások vagy ezek nyilvánvaló módosításai szerint. A (VI) általános képletű dialkil-foszfonátokat előállíthatjuk úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R9 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport és B és n a fenti jelentésűek szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, bázis, így n-butil-lítium jelenlétében, - 78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten egy (R80)2-P-CH3 Ô általános képletű dialkil-metil-foszfonáttal - a képletben R8 a fenti jelentésű - reagáltatunk. Azokat a (VII) általános képletű karbonsav-észtereket, amelyek képletében n=l, előállíthatjuk azokból a (VII) általános képletű karbonsav-észterekből, amelyek képletében n=0, az 1. reakcióvázlatban feltüntetett reakciósorozattal. Az 1. reakcióvázlatban LAH a lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciót jelenti, R10 tozil- vagy mezilcsoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű. Valamennyi művelet önmagában ismert módon elvégezhető. Azokat a (VII) általános képletű karbonsav-észtereket, amelyek képletében n=2, előállíthatjuk az 1. reakcióvázlatban szemléltetett eljárás megismétlésével, olyan (VII) általános képletű karbonsav-észtereket használva kiindulási anyagként, amelyek képletében n=l, vagyis a (VHb) általános képletű vegyületeket. A (Vila) általános képletű karbonsav-észtereket önmagában ismert eljárásokkal előállíthatjuk, például a 2-4. reakcióvázlatokban feltüntetett reakciósorozatokat alkalmazva. A reakcióvázlatokban az egyes szimbólumok jelentése a következő: R11 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, R12 savas körülmélyek között eltávolítható hidroxi-védőcsoport, előnyösen tetrahidropiran-2-il-csoport, R2a hidrogénatom vagy etil- vagy propilcsoport, R2b etil- vagy propilcsoport, LDA lítium-dialkil-amid, például lítium- diizopropil-amid), X halogénatom, például brómvagy jódatom, m=2 vagy 3, p=2 vagy 3, q=2 vagy 3 és a többi szimbólum jelentése a fenti. A 2-4. reakcióvázlatok szerinti valamennyi reakció elvégezhető önmagában ismert eljárásokkal. A vegyületek, amelyeket kiindulási anyagokként használunk az egyes reakciókban, önmagukban ismertek vagy ismert vegyületekből önmagukban ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A dl-vegyületek rezolválása vagy a cisz-forma és transz-forma keverékének a szétválasztása a kívánt műveleti lépésben végezhető el. A reakcióvázlatokban feltüntetjük az előnyös lépéseket, amelyeknél a rezolválást vagy szétválasztást kivitelezzük, de a rezolválást vagy szétválasztás más műveleti lépéseknél is elvégezhető. A 2. reakcióvázlatban a 2S-alkil-szubsztituált-cikloalkán- karbonsavak előállítási eljárást mutatjuk be. A 2R-alkil- szubsztituált-cikloalkán-karbonsavak szintén előállíthatok a 2. reakció vázlatban ismertetett eljárással, kiindulási anyagként a megfelelő (VIII) általános képle,tű vegyületet használva. Azokat a (VIII) általános képletó vegyületeket, amelyek képletében m=2 vagy 3, előállíthatjuk az 1. reakcióvázlatban feltüntetett eljárás ismétlésével, olyan megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet használva, amelynek képletében m=l. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás szerint a következőképpen állítjuk elő: a) ha A jelentése egy (lia) általános képletű csoport, akkor egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R13 savas körülmények között eltávolítható hidroxi-védőcsoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű - hidrolizálunk vagy egy (XIÜ) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok a fenti jelentésűek - hidrolizálunk, b) ha A jelentése egy (Ilb) általános képletű csoport, akkor egy (XIV) általános képletű vegyületet- a képletben a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek - hidrolizálunk; c) ha A jelentése egy (IIc) általános képletű csoport, akkor egy különböző szimbólumok a fenti jelentésűek- ciklizálunk, d) ha A jelentése egy (Ild) általános képletű csoport, akkor egy (XVI) általános képletű vegyületet- a képletben R'6 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, és a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek - redukálunk, majd az így kapott vegyületet adott esetben észterezzük vagy elszappanosítjuk. Az R13 szimbólum által képviselt hidroxi-védőcsoport előnyösen tetrahidropiran-2-il-csoport. A (XII)-(XVI) általános képletű vegyületeket a már említett szintétikus eljárásokkal állítjuk elő, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
