199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületekből kiindulva. Az OR13 hidrolízisét savas körülmények között végezhetjük enyhe hidrolízissel (1) egy szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav vagy p-toluolszulfonsav vizes oldatával vagy egy szerveden sav, így sósav, kénsav vagy foszforsav vizes oldatával, előnyösen vízzel elegyedő iners szerves oldószer, például rövidszénláncú alkanol, így metanol vagy etanol, előnyösen metanol vagy éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofürán jelenlétében, szobahőfok és 75 °C közötti hőmérsékleten; vagy (2) egy szerves sav, így p-toluolszulfonsav vagy trifluor-ecetsav rövidszénláncú alkanollal, így metanollal vagy etanollal készített vízmentes oldatával, 10 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten; vagy (3) p-toluolszulfonsav-piridinkomplex rövidszénláncú alkanollal, így metanollal vagy etanollal készített vízmentes oldatával, 10-60 °C hőmérsékleten. A savas körülmények közötti enyhe hidrolízist előnyösen végezhetjük hígított sósav és tetrahidrofürán keverékével, hígított sósav és metanol keverékével, ecetsav, víz és tetrahidrofürán keverékével, foszforsav, víz és tetrahidrofürán keverékével, p- toluolszulfonsav és metanol keverékével vagy ptoluolszulfonsav- piridin-komplex és metanol keverékével. A (XV) általános képletű vegyületek ciklizálását iners szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy acetonitrüben, szobahőfok és 110 "C közötti hőméisékleten végezhetjük. A (XVI) általános képletű vegyületek redukcióját elvégezhetjük bármely megfelelő redukálószer alkalmazásával, ami lehet például nátrium-bróm-hidrid, kálium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, cink- bór-hidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid, lítium- trimetoxi-alumínium-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, kálium-tri- szek-butil-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidridkinin-komplex vagy (-)-izobomil-oxi-magnézium-jodid. A redukciót iners szerves oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban vagy egy éterben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban vagy két vagy több fenti oldószer keverékében végezzük, -78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen diizobomil-oxi-alimínium-izopropoxid (ismertetve a nyilvánosságra hozott 54-76552 számú japán szabadalmi bejelentésünkben) vagy egy diizobutil-(alkil-szubsztituált vagy szubsztituálatlan)-fenoxi-alumínium (ismertetve a nyilványosságra hozott 54-154739 számú japán szabadalmi bejelentésünkben és a J. Org. Chem. 44, 1363 (1979) irodalmi helyen) vagy egy lítium-1, r-binaftil-2,2’dioxi-alimínium-hidrid (ismertetve: J. Am. Chem. Soc., 101, 5843 (1979)) alkalmazásával végezhetjük. Az így kapott termék izomerek keveréke, amelyekben a 15-hidroxi-csoport a- vagy ß-konfiguräcioban van és a keverék a szokásos eljárásokkal, például vékonyréteg-, oszlop- vagy nagysebességű folyadékkromatográfiával kovasavgélen szétválasztható, s így az előállítani kívánt 15a-hidroxi-izomerhez jutunk. Az (I) általános képletű savak észterezését önmagában ismert eljárásokkal végezhetjük, például (i) a savat iners szerves oldószerben, például dietil-éterben -10 - 25 ”C hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on a megfelelő diazo-alkánnal reagáltatva; (ii) a savat diciklohexil-karbodiimid mint kondenzálószer jelenlétében a megfelelő alkohollal reagáltatva; vagy (iii) megfelelő alkohollal reagáltatva, miután egy tercier amin és pivaloil-halogenid vagy egy alkü-szulfonilvagy arü-szulfonil-halogenid hozzáadásával vegyes anhidridet képeztünk [1 362 956 és 1 364 125 számú brit szabadalmi leírások]. Az (I) általános képletű észterek - a képletben A jelentése egy (Ha), (He) vagy (Ód) általános képletű csoport - elszappanosítását a megfelelő savakká elvégezhetjük úgy, hogy az észtereket alkálifém-, például nátrium- vagy kálium- vagy alkáliföldfém-, például kalcium vagy bárium-hidroxid vagy - karbonát vizes oldatával reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószer, például egy éter, így dioxán vagy tetrahidrofürán vagy egy rövidszénláncú alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében, - 10-70 "C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amlyek képletében A jelentése egy (He) általános képletű csoport, kívánt esetben ismert eljárásokkal savaddíciős sókká alakíthatjuk. Ezek a sók előnyösen nem-toxikus és vízoldható sók. Nem-toxikus savaddíciós sók például a szervetlen savakkal, így a sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval és salétromsavval képezett sók és a szerves savakkal, így az ecetsavval, propionsavval, tejsavval, boricősavval, citromsavval, benzoesavval, metánszulfonsawal, etánsulfonsavval, benzolszulfonsavval, toluolszulfonsavval, izetionsavval, glükuronsavval és glükonsavval. Savaddíciós sókat készíthetünk azokból az (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében A jelentése egy (IIc) általános képletű csoport, ismert eljárásokkal, például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében A jelentése egy (He) általános képletű csoport és egy megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségeit megfelelő oldószerben reagáltatjuk. Az (I) általános képletű prosztaglandin-analógok, ezek nem-toxikus savaddíciós sói, amelyek specifikus sztérikus konfigurációjúak, erősebb farmakológiai hatással rendelkeznek, mint a megfelelő izomerek, mely utóbbiak nem tartoznak a találmány oltalmi körébe. Az erősebb hatás kiterjed a prosztaglandinokra jellemző valamennyi farmakológiai tulajdonságra. Az (I) általános képletű prosztaglandin-analógok, és nem-toxikus savaddíciós sóik előnyös vémyomscsökkentő és a vérlemezkék aggregációját gátló tulajdonságúak, és ezért jól alkalmazhatók elsősorban mint vérnyomáscsökkentő szerek magas vérnyomás kezelésére és mint a vérlemezkék aggregációját gátló szerek a perifériás keringés rendellenességeinek a kezelésére és trombózis, kardiosztenózis, szívizom infarktus és érelmeszesedés megelőzésére és kezelésére. Az alábbi táblázatokban példaképpen ismertetjük standard laboratóriumi kísérletek eredményeit, amelyek a találmány szerinti vegyületek (SR-formájú, SS-formájú és cisz-formájú izomerek) és az összehasonlító vegyületek (RR-formájú, RS-formájú és transz-formájú izomerek) (i) gátló hatását szemléltetik (in vitro) patkányok vérlemezkékben dús plazmájában, adenozin-difoszfáttal (ADP) indukált vérlemezke-aggregációjára; és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
