199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 7:1), így 600 mg llß-formil-oxi-vegyületet kapunk. Az így kapott 600 ml formil-oxi-vegyületet 4 ml metanolban feloldjuk, 0,145 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket ezután 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 4:1), így 441 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=5,67-5,19 (4H, m), 4,82-4,59 (2H, brx2), 4,19-3,76 (5H, m), 3,68 (3H, s), 3,62-3,38 (2H, m), 0,89 (3H, t); Tömegspektrum: m/e 488, 457. 38. példa A (XCn) képletű vegyidet szintézise A 37. példa szerint előállított 0,44 g 9ß-hidroxivegyület, 427 mg tozilklorid és 7 ml száraz piridin keverékét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 100 ml etil- acetáttal hígítjuk, 1 n sósavval, telített vizes nátrium- hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 9:1 —> 4:1), így 460 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=7,78 (2H, d), 7,32 (2H, d), 5,60-5,10 (4H, m), 4,75-4,50 (3H, m), 4,13-3,60 (7H, m+s), 3,55-3,31 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,00-0,80 (5H, m+t). 39. példa A (XCIfl) képletű vegyület szintézise A 38. példa szerint előállított 0,460 g 11,15- bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-vegyület, 10 mg p- toluolszulfonsav-monohidrát és 5 ml metanol keverékét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez néhány csepp trietil-amint adunk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 1:1 —» 1:2), így 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=7,75 (2H, d), 7,32 (2H, d), 5,44 (2H, m), 5,23 (2H, m), 4,05-3,86 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,28 (2H, t), 0,88 (3H, t); IR spektrum: v=3400, 3080, 3060, 3020, 1950, 1850, 1745, 1590, 1480, 1440, 1350, 1230, 1180, 1090, 975 cm1; Tömegspektrum: m/e 404, 386. 40. példa A (XCIV) képletű vegyület (cisz forma) szintézise A 39. példa szerint előállított 0,165 g 9ß-toziloxi-vegyület, 37 mg nátrium-azid és 20 ml száraz dimetil-szulfoxid keverékét 40 'C körüli hőmérsékleten 19 órán át keverjük. A reakciókeveréket 20 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetát és dietil-éter (1:1) keverékével extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 161 mg 9a-azido-vegyületet kapunk. Az így kapott 161 mg 9a-azido-vegyületet 3 ml száraz toluolban feloldjuk, az oldatot 20 órán át körülbelül 70 *C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát -> etilacetát-metanol = 95:5), így 87 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=5,64-5,42 (2H, m), 4,47-4,32 (1H, m), 4,05-3,77 (2H, mx2), 3,67 (3H, s), 0,90 (3H, t); IR spektrum: v=3350, 2900, 2850, 1730, 1630, 1430, 1370, 1230, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 419 (M+), 401, 388; Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat: retenciós idő: 6,09 perc oszlop: TSK-gél (LS-410)® (a Toyo Jozo KK védjegyzett terméke) áramlási sebesség: 0,5 ml/perc hőmérséklet: szobahőfok minta nagysága: 10 (lg injekció (0,5 mg/ml) mozgó fázis: 0,02% KH2PO4 acetontrilben, 41. példa A (XCV) képletű vegyület (transz forma) szintézise A 6. példa szerint előállított foszfonátot és laacetoxi-2a-(6- metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ßformil-4a-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-ciklopentánt alkalmazva, a 34-40. példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai MMR spektrum: 8=5,64-5,42 (2H, m), 4,47-4,32 (1H, m), 3,92-3,75 (2H, m), 3,67 (3H, s), 1,05-0,90 (6H, m+t); IR spektrum: v=3350, 2900, 2850, 1730, 1630, 1430, 1370, 1230, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 419 (M+), 401, 388; Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat: retenciós idő: 7,39 perc, oszlop: TSK-gel (LS-410)® (a Toyo Jozo KK védjegyzett terméke), áramlási sebessége: 0,5 ml/perc, hőmérséklet: szobahőfok, minta nagysága: 10 jig injekció (0,5 mg/ml), mozgó fázis: 0,02% KH2PO4 acetonitrilben. 42. példa A (XCTV) képletű vegyület (cisz forma) szintézise egy másik eljárással A 7. példa szerint előállított foszfonátot és lßacetoxi-2<x-(6- metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ßformil-4a-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-ciklopentánt (az alábbiak szerint előállítva) alkalmazva, a 34-36. és 38-40. példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amely a 40. példa szerint előállított vegyülettel azonos fizikai jellemzőkkel rendelkezik. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt 1 ß-acetoxi-2a- (6-metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ß-formil-4a- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentánt a következőképpen állítjuk elő: (1) A (XCVI) képletű vegyület szintézise 20 g la-acetoxi-2a-(6-metoxi-karbonil-hex-cisz-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
