199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 enil}-3ß- hidroxi-metil-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)ciklopentán (előállítva az 1 482 928 számú brit szabadalmi leírás szerint), 7 g imidazol és 150 ml dimetil-formamid keverékéhez argonatmoszférában, legfeljebb 5 °C hőmérsékleten, keverés közben egyszerre 9,8 g terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml jeges vízbe öntjük és dietil-éter és n-pentán 1:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 28 g nyers cím szerint vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: §=5,45-5,30 (2H, m), 5,10-5,00 (1H, m), 4,66-4,50 (1H, m), 4,20-3,40 (8H, m), 2,05 (3H,s), 0,90 (9H, s), 0,05 (6H, s); IR spektrum: v=2930, 2850, 1730, 1460, 1450, 1360, 1240, 1100, 1010, 830 cm'1. (2) A (XCVII) képletű vegyület szintézise Az (1) rész szerint előállított 28 g 9-acetoxi-vegyület, 7,17 g kálium-karbonát és 150 ml metanol keverékét 1,5 órán át 40 °C-on keverjük, majd a reakciókeveréket dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 25 g nyers cím szerint vegyületet kapunk a következő jellemzővel: vékonyréteg-kromatogram (n-hexán-etilacetát, 1.1): Rf=0,65. (3) A (XCVffl) képletű vegyület szintézise A (2) rész szerint előállított 25 g 9a-hidroxi-vegyület, 27,2 g trifenil-foszfin, 5,94 ml ecetsav és 250 ml tetrahidrofurán keverékéhez 5-6 ’C-on 16,4 ml dietil-azo-diformiát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil- acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán- etilacetát = 10:1 —> 4:1), így 11,4 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: §=5,45-5,30 (2H, m), 4,99-4,80 (1H, m), 4,66-4,50 (1H, m), 4,20-3,40 (8H, m), 2,05 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,05 (6H, s). (4) A (XCIX) képletű vegyület szintézise A (3) rész szerint előállított 11,4 g 3-(terc-butildimetil- szilil-oxi-metil)-vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához 100 ml 1 mólos tetrahidrofiirános tetrabutil- ammónium-fluorid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 500 ml etil- acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,8 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzővel: vékonyréteg-kromatogram (n-hexán-etilacetát = 1:1): Rt=0,37. (5) A (C) képletű vegyület szintézise 1,63 ml oxalil-klorid 35 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszférában, -78 ’C-on 5 ml száraz metilén- kloridban oldott 2,67 ml száraz dimetil-szulfoxidot csepegtetünk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. Az így kapott oldathoz -78 'C-on a (4) rész szerint előállított 5,0 g 3-hidroxi-metil-vegyület 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeverékhez 10,48 ml trietil-amint adunk, és 1 órán át -78 *C-on, majd 30 percig 0 'C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután 100 ml jeges víz és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-oldat keverékébe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 3:1 2:1), így 4,44 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 6=9,72 (1H, dd), 5,55-5,30 (2H, m), 5,04-4,89 (1H, m), 4,68-4,55 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,03 (3H, s); Tömegspektrum: m/e 365, 312, 295, 252. 43. példa A (Cl) képletű vegyület szintézise A 3. példa szerint előállított foszfonátot és a 42. példa szerint előállított lß-acetoxi-2a-(6-metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)3ß- formil-4a-(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-ciklopentánt alkalmazva, a 34-36. és 38. példákban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 6=7,8 (2H, d), 7,35 (2H, d), 5,7-5,1 (4H, m), 4,70 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,46 (3H, s), 0,90 (3H, t); IR spektrum: v=2950, 2860, 1740, 1600, 1440, 1370, 1020, 980 cm'1; Tömegspektrum: m/e 386, 368, 355, 342, 337, 311. 44. példa A (CII) és (Cili) képletű vegyületek szintézise A 43. példa szerint előállított ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il- oxi)-vegyületet alkalmazva, a 39. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amely a (16S, 18R) izomer és a (16R, 18R) izomer keveréke. A kapott keveréket Lobar® oszlopon kromatografálva tisztítjuk (ciklohexán-etilacetát = 1:1), így a (16S, 18R) izomert (kevésbé poláris) és a (16R, 18R) izomert (polárisabb) kapjuk a következő fizikai jellemzőkkel: (a) (16S, 18R) izomer optikai forgatóképesség: [<x]d20=+3,77’ (c=0,53, kloroform); MMR spektrum: 6=7,76 (2H, d), 7,32 (2H, d), 5,50 (2H, m), 5,25 (2H, m), 4,60 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,46 (3H, s), 0,88 (3H, t); IR spektrum: v=3400, 2960, 2940, 2870, 1740, 1605, 1440, 1360, 1180, 1100, 975 cm'1; Tömegspektrum: m/e 386, 368, 355, 342, 337. (b) (16R, 18R) izomer optikai forgatóképesség: [a]D20=-l,69* (c=0,65, kloroform); MMR spektrum: 6=7,76 (2H, d), 7,33 (2H, d) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
