199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 (a) (16S, 18S) izomer olvadáspontja: 67=68 "C; MMR spektrum: 5=5,58 (2H, m), 4,1(1H, m), 3,85 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,0 (1H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum: (KBr): v=3650-3200, 2950, 2860, 1640, 1630, 1610, 1460, 1440, 1380, 1360, 1260, 1180, 1080 cm-'; Tömegspektrum: m/e 418, 400, 387, 369, 311, 293, 261, 257, 243. (b) (I6R, 18S) izomer olvadáspont: 73-74,5 °C; MMR spektrum: 5=5,6 (2H, m), 4,1 (1H, m), 3, 85 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,0 (1H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum (KBr): v=3650-3200, 1640, 1630, 1610, 1460, 1440, 1410, 1380, 1350, 1250, 1200, 1170 cm1; Tömegspektrum: m/e 418, 400, 387, 369, 311, 293, 261, 257, 243. 34. példa A (LXXXVin) képletű vegyidet szintézise 0,152 g 64 %-os nátrium-hidrid 10 ml száraz tetrahidrofiiránnal készített szuszpenziójához vizes hűtés közben, lassan az 5. példa szerint előállított 1,25 g foszfonát 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékleten egyszerre a reakciókeverékhez adjuk 1,55 g la-acetoxi-2oc-(6- metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ß-formil-4a-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-ciklopentán (előállítva az 1 482 928 számú brit szabadalmi leírás szerint) 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék pH-értékét ecetsav hozzáadásával 3-ra beállítjuk és celite rétegen megszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk (az ecetsavat toluol hozzáadásával bepárolva távolítjuk el). A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán - etilacetát = 4:1), így 1,79 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 55=6,83-6,66 (1H, ddx2), 6,40-6,29 (1H, dx2), 5,45-5,22 (2H, m), 5,15-5,04 (1H, m), 4,61—4,48 (1H, m), 4,17-3,91 (1H, m), 3,67 (3H, s) , 3,91-3,67 (3H, m), 3,53-3,32 (2H, m), 2,29 (2H, t) , 1,05-0,91 (3H, t); IR spektrum (Kloroformos oldat): vv=2910, 2850, 1720, 1680, 1650, 1610, 1430, 1370, 1240, 1010, 960 cm'1; Tömegspektrum: m/e 546 (M+), 515, 462. 35. példa A (LXXXIX) képletű vegyület szintézise 0,915 g lítium-alumínium-hidrid 44 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argonatmoszférában 5 °C-on lassan hozzácsepegtetjük 1,13 ml etanol és 8 ml száraz tetrahidrofurán keverékét, majd 5,57 g S-2,2’-dihidroxi-I,r-binaftil (SBN) 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát is lassan hozzácsepegtetjük. Az így kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevetjük, majd -78 ‘C-ra lehűtjük. Ezután lassan az elegyhez csepegtetjük 1,78 g, a 34. példa szerint előállított 15-oxo-vegyület 9 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakciókeverékhez -78 *C-on elővigyázatosan 20 ml metanolt adunk, és az elegyet hagyjuk fokozatosan felmelegedni. - 40 'C-nál a reakciókeverék pH-értékét 3 n sósavval 3-4-re beállítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az így kapott reakciókeveréket annak térfogatára számítva ötszörös mennyiségű etilacetáttal hígítjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlás során kivált nagymennyiségű S-2,2’-dihidroxi-l,l’- binaftilt benzollal eldörzsöljük és kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson újra bepároljuk. Az így kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (metiléndiklorid —> metiléndiklorid - etilacetát = 4:1). így 868 mg cím szerinti vegyületet kapunk az alábbi fizikai jellemzőkkel és 132 g megfelelő 15ß-hidroxi-vegyületet. MMR spektrum: 5=5,75-5,43 (2H, m), 5,43-5,25 (2H, m), 5,13-5,00 (1H, m), 4,73-4,55 (1H, m), 4,06-3,75 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,53-3,34 (1H, m), 2,05 (3H, s); IR spektrum (kloroformos oldat): v=3500, 2900, 2850, 1720 cm' >; Tömegspektrum: m/e 464, 446. 36. példa A (XC) képletű vegyület szintézise A 35. példa szerint előállított 0,868 g 15-hidroxi-vegyület, 0,149 ml 2,3-dihidropirán, 5 ml metilén-diklorid és 2 mg p- toluolszulfonsav keverékét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez néhány csepp trietil-amint adunk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 15-(tetrahidropiran-2-il- oxi)-vegyületet kapjuk. A maradékot, a 15- (tetrahidropiran-2-il- oxi)-vegyületet 5 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 0,204 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át 40-50 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (metiléndiklorid - etilacetát = 9:1), így 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=5,60-5,18 (4H, m), 4,80—4,62 (2H, brx2), 4,18-3,71 (5H, m), 3,67 (3H, s), 3,58-3,30 (2H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum: v=3450, 1710 cm'1; Tömegspektrum: m/e 488, 404. 37. példa A (XCI) képletű vegyület szintézise A 36. példa szerint előállított 0,620 g 9a-hidroxi-vegyület, 0,550 g trifenil-foszfin, 79 pl hangyasav és 5 ml száraz tetrahidrofurán keverékéhez 5 °C körüli hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 0,330 ml dietil-azo-diformiát 1 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil- acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
