199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 5,34 (2H, m), 5,15 (1H, m), 4,09, (1H, m), 3, 67 (3H, s), 3,12 (1H, m), 4,56 (2H, m), 2,3 (2H, t), 2,09 (3H, s), 0,89 (3H, m); IR spektrum: v=3470, 1738, 1690, 1765, 1626, 1247 cm'1; Tömegspektrum: m/e 448 (M+), 430, 388, 370. 19 példa A (LXX) képletű vegyület szintézise 6,57 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol 62 ml toluollal készített oldatához 0 ”C-on 12,7 ml 1,75 mólos toluolos diizobutil- alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, hozzácsepegtetjük körülbelül 900 mg, a 18. példa szerint előállított 15-oxovegyület 7 ml toluollal készített oldatát, és a reakcióelegyet keverés közben fokozatosan hagyjuk 5 ’C-ra melegedni. A reakcióelegyhez 7,6 ml vizet adunk, szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, majd 120 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott oldatot celite rétegen megszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (etilacetát - n- hexán = 1:2 —» 2:1 -» 4:1), így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel, és 0,21 g megfelelő 15ß- izomert. MMR spektrum: 0=5,64 (1H, ddd), 5,46 (1H, dd), 5,33 (2H, m), 5,11 (1H, m), 3,9 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,51 (1H, m), 2,29 (2H, t), 2,07 (3H, s), 0,88 (3H, m); IR spektrum: v=3400, 1737, 1720 (váll), 1245, 970 cm1; Tömegspektrum: m/e 450 (M+), 372, 354, 339, 321. 20. példa A (LXXI) képletű vegyület szintézise A 19. példa szerint előállított 9-acetoxi-PGF2a-vegyületet alkalmazva, a 10. és 12-15. példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a kövezkező fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=5,7-5,25 (2H, m), 4,8-^,55 (2H, m), 4,3-3,9 (1H, m), 3,83 (3H, m), 3,67 (3H, s), 3,5 (2H, m), 0,89 (3H, m); IR spektrum: v=1743, 1716, 972 cm"1; Tömegspektrum: m/e 488, 475, 457, 404, 386. 21. példa A (LXXII) és (LXXIII) képletű vegyületek szintézise A 20. példa szerint előállított ll,15-bisz(tetrahidropfran-2-il- oxi)-vegyületet alkalmazva, a 16. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerint vegyületet (a (16S, 18S) és (16R, 18S) izomerek keverékét). Az így kapott keveréket Lobar® oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (n-hexán -etil-acetát = 1:5 —¥ etil-acetát), így kapjuk a (16S, 18S) izomert (kevésbé poláris) és a (16R, 18S) izomert (polárisabb) a következő fizikai jellemzőkkel: (a) (16S, 18S) izomer MMR spektrum: 5=5,6 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,86 (1H, dd), 3,67 (3H, s), 2,8 (1H, dd), 2,68 (1H, bd), 2,02 (1H, m), 0,89 (3H, m); IR spektrum (KBr): v=3470, 3400 (váll), 1745, 1727, 1710 (váll), 970 cm1; Tömegspektrum: m/e 404, 386, 293, 261, 243, 215. (b) (16R, 18S) izomer MMR spektrum: 5=5,63 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,91 (1H, dd), 3,67 (3H, s), 2,8 (1H, dd), 2,68 (1H, m), 2,0 (1H, m), 0,89 (3H, m); IR spektrum (KBr): v=3500, 3380, 1744, 1728, 1717 (váll), 975 cm1. Tömegspektrum: m/e 404, 386, 293, 261, 243, 215. 22. példa A (LXXTV) és (LXXV) képletű vegyületek szintézise A 3. példa szerint előállított foszfonátot és laacetoxi-2a-(6- metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ßformil-4a-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-ciklopentánt alkalmazva, a 8. és 9. példában leírt eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületeket, vagyis a (16S, 18R) izomert (kevésbé poláris) és a (16R, 18R) izomert (polárisabb) a következő fizikai jellemzőkkel: (a) (16S, 18R) izomer MMR spektrum: 5=5,6 (2H, m), 5,35 (2H, m), 5.06 (1H, m), 4,66 és 4,58 (1H, m), 3,9 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3,44 (1H, m), 2,5 (1H, m) 2,29 (2H, t), 2,05 (3H, s), 0,88 (3H, m); IR spektrum: v=3480, 1735, 972 cm1; Tömegspektrum: m/e 530, 517, 446, 428, 386, 368. (b) (16R, 18R) izomer MMR spektrum: 5=5,6 (2H, m), 5,34 (2H, m), 5.06 (1H, m), 4,66 és 4,58 (1H, m), 3,9 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3,45 (1H, m), 2,5 (1H, m), 2,29 (3H, t), 2,05 (3H, s), 0,87 (3H, m); IR spektrum: V=3480, 1734, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 530, 517, 464, 446, 386, 368, 356. 23. példa A (LXXVI) képletű vegyület szintézise A 22. példa szerint előállított 9-acetoxi-vegyületet (a (16S, 18R) izomert) alkalmazva, a 10. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=5,56 (1H, m), 5,41 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4,1 (2H, m), 3,86 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,46 (1H, m), 2.31 (2H, t), 0,87 (3H, m); IR spektrum: v=3470, 1736, 973 cm"1; Tömegspektrum: m/e 506 (M+), 488, 475, 470, 457, 422, 404, 386, 368, 360, 356, 322, 264. 24. példa A (LXXVII) képletű vegyület szintézise A 23. példa szerint előállított 1,17 g 9-hidroxivegyületet 17,7 ml kloroform és 2,3 ml tetrahidrofurán keverékében feloldunk, és ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten egyszerre 0,56 g N-bróm- szukcinimidet adunk, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket dietil-éterrel hígítjuk, az így kapott éteres oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,65 g nyers cím szerint vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=5,6 (2H, m), 4,65 (1H, m), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
