199780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-dihalogén-benzolszulfonsav- és szulfonsavamid-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, továbbá növényvédőszer készítmények
1 HU 199780 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 4-amino- dihalogén-benzolszulfonsav- és szulfonsavamid-száramzékok - képletben R hidroxil - vagy amino-csoportot, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó, vírusos fertőzöttség, betegség megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgya továbbá a növények vírusos betegségeinek megelőzésére és kezelésére használható, hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó növényvédőszer készítmények is. Jelenleg a vírusok ellen általánosan hatásos vegyidet még nem ismeretes. A növényeket megtámadó vírusok elpusztítására eddig csak olyan módszerek ismeretesek, melyek az élő növényt is elpusztítják. A vírussal fertőzött növény termőképessége csökken, vagy elpusztul. Ezért is helyeznek egyre nagyobb hangsúlyt a szaporítóanyagok vírusmentességére. De vírusmentes szaporítóanyagból kifejlődő növény is fertőződhet, élete folyamán, vírus vektorok (pl. rovarok) révén. A növényi vírusbetegségeket, illetve az ellenük való védekezés módszereit ismertetik például V. Német Mária: A gyümölcsfák vírusbetegségei (Mezőgazgadási Kiadó, Budapest, 1961.), vagy Horváth János: Mikrobiológia (Mezőgazdasági Kiadó, Budapest 1970.) című művek. Az asszimiláciióra nem képes élő szervezetek (állatok, ember) vírusbetegségei ellen sincs általánosan hatékony gyógyszer. Eddig főleg védőoltások alkalmazásával, a fertőzött állatállomány karanténba zárásával, illetve levágásával védekeztek a vírusbetegségek terjedése ellen, de a vírus által megtámadott állat meggyógyítására nem állt rendelkezésre gyógyszer. Sajnos a humán gyógyászat terén sincs a vírusok ellen gyógyszer, az ember csak saját immunrendszerére támaszkodhat a vírusbetegségek leküzdése terén. Knoll József: Gyógyszertan (Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1971.) című könyvében a jodo-uracildezoxiribozid-ot, mint herpesz simplex kezelésében hatásos vegyületet ismerteti, de ez a vegyület erősen toxikus. Az N-metil-izatin- bétatioszemikarbazont a himlő vírus fertőzésének, a moroxydint és az amantadint az influenza vírus fertőzésének megelőzésére alkalmazzák a humán gyógyáasztban eléggé kis sikerrel.A vírusos megbetegedések elleni készítményekre és eljárásokra vonatkozó szakirodalmat áttanulmányozva azt láthatjuk, hogy egyrészt az ismert vegyületek hatása nagyon korlátozott, csak egy-egy vírus ellen jók, másrészt előállításuk bonyolult és költséges. A jelen találmány kidolgozására irányuló kutatásaim során az volt a célom, hogy egy olyan vegyületet, vagy vegyületcsoportot találjak, amely egyrészt mind növényi, mind állati, illetve humán szervezeteket megtámadó vírusok ellen hatásos ű, másrészt előállítása a szakirodalomból ismertekhez, képest egyszerűbb és olcsóbb. Többszáz vegyület megvizsgálása során azt tapasztaltam, hogy az (I) általános képletű 4-amino-dihalogén-benzolszulfonsav- és benzolszulfonsav-amid-származékok - a képletben R és X jelentése a fentiekkel megegyező - mind növényei, mind állati szervezetek vírusok okozta megbetegedése elleni védelemére illetve kezelésére alkalmasak, - feltéve, hogy a vírussal fertőzött szervezet olyan károsodást még nem szenvedett, ami életképtelenné-> teszi - úgy, hogy az élő szervezet megőrzi vitalitását. Az (I) általános képletű vegyületek többféle úton, egyszerűen, olcsón és tisztán (magas hatóanyagtartalommal) előállíthatok, könnyen formázhatok és az eddig ismert módszerekkel gyógyszerként és növényvédőszerként felhasználhatók. Jelen találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 4- amino-dihalogén-benzolszulfonsav- és szulfonsav-amid-származékok - a képletben R hidroxil vagy amino-csoportot, X jód, klór, vagy brómatomot jelent - előállítására úgy, hogy nitrobenzol 0-80°C előnyösen 60°C hőmérsékleten, adott esetben óldószeres - célszerűen etanolos - közegben való halogénezésével, vagy egy dihalogén-benzol 0-80*C, előnyösen 60°C hőmérsékleten való nitrálásával dihalogén-nitrobenzolt állítunk elő, melyet előnyösen 50'C hőmérsékleten dihalogén-anilinné redukálunk, majd ebből szulfonálással 4-amino-dihalogén-benzolszulfonsav- származékot nyerünk, vagy szulfonilsavat 0- 80°C-on - előnyösen 50°C-on - valamilyen halogénezőszerrel - célszerűen elemi halogénnel, hipohalogeniddel - adott esetben oldószeres - célszerűen vizes-ecetsavas-etanolos-közegben halogénezünk, a dihalogén vegyület képződését oxidálószer - célszerűen H2O2, HNO3, FeCb - alkalmazásával tesszük teljessé, illetve a 4-amino-dihalogén-benzolszulfonamid- származék előállításakor N-acetilszulfanilsavkloridot 0- 80°C előnyösen 60°C hőmérsékleten, adott esetben oldószeres - célszerűen etanolos-közegben ammóniával és halogénezőszerrel - célszerűen jóddal, klórral vagy brómmal - reagáltatunk és az így előállított dihalogén-N-acetilszulfanilsavamidot forralás közben a céltermékké hidrolizáljuk, vagy a dihalogén-anilin 0-70“C hőmérsékleten való acetilezésével dihalogénacetanilidet állítunk elő, melyet előnyösen 20°C hőmérsékleten klórszulfonálunk, dihalogén-N-acetilszulfanilsavamidot nyerünk, melyet forralás közben a céltermékké hidrolizálunk, s végül a reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon kinyerjük. A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, vírusos betegségek megelőpzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Ezen eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket, melyeket a találmány szerinti eljárással álítunk elő, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal, célszerűen sókkal, előnyösen nátrium-kloriddal, kálium-kloriddal, nátrium-hidrogénkarbonáttal, nátrium-citráttal, magnézium-sztearáttal és/vagy tápanyagokkal, előnyösen glükózzal, laktózzal, keményítővel, és/vagy adszorbensekkel, előnyösen poli (vinil-pirrolidon)-nal, aktív szénnel és/vagy szilárd hordozóanyagokkal, előnyösen nagy diszperzitású sziliciumdioxiddal, bentonittal, duzzasztott perlittel, és/vagy oldószerekkel, előnyösen steril vízzel, alkohollal, növényi olajjal, és/vagy gyulladásgátló anyaggal, előnyösen dehisztinnel (2-)benzil-(2-dimetil-amino-etil)-amino(- piridin) összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A jelen találmány tárgya továbbá a növények vírusos betegségeinek megelőzésére és kezelésére használható, hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó növényvédőszer készítmény is. Ezen készítmények 0,5-90 tömeg% mennyiségű hatóanyag mellett 1-96 tömeg% szilárd hordozóanya5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
