199780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-dihalogén-benzolszulfonsav- és szulfonsavamid-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, továbbá növényvédőszer készítmények
1 HU 199780 B 2 got, előnyösen szintetikus szilikátot, kovaföldet és/vagy folyékony vivőanyagot, eőnyösen xilolt, dimetil-formamidot, vizet, azomatolt, 0,1-25 tömeg% felületaktív anyagot, előnyösen emulgeálószert vagy diszpergálószert és a növényvédőszerekben szokásosan alkalmazott további adalékanyagokat tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőit és fizikai állandóikat az I. táblázatban foglaltam össze. Az (I) általános képletű vegyületek közül a 4- amino-3,5-dibróm- szulfanilsavamid és a 3,5-diklórszulfanilsavamid ismert vegyületek. A megfelelő 3,5- dihalogén-szulfanilsav-kloridból ammóniával, illetve amin származékkal való reagáltatás útján való elállításukat a 4005199 sz. USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. A Farmatsiva (Sofai) 34. 35.(1984) publikáció ismerteti. 3,5-diklór-szulfanilamid előállítását szulfonil-amid, HCl-dal H2O2 jelenlétében történő reagál tatásával. A találmány szerinti eljárásban N-acetil-szulfanilsavkloridból indulunk ki, így egy lépésben végezhetjük a halogénezést és az amiddá alakítást. Ezáltal olcsóbb alapanyagból indulunk ki, egyszerűbb reakciólépések révén, tisztább termékhez jutunk, jobb kitermeléssel. I. Táblázat A vegyület neve Olvadáspont (°C) 4-amino-3,5-dijód-benzolszulfonsav 184 4-amino-2,6-dijód-benzolszulfonsav 188 4-amino-2,3-dijód-benzoIszulfonsav 180 4-amino-2,5-dijód-benzolszulfonsav 176 4-amino-3,5-dijód-benzolszulfonamid 82 4-amino-2,3-dijód-benzolszulfonamid 80 4-amino-2,5-dijód-benzolszulfonamid 84 4-amino-2,6-dijód-benzolszulfonamid 78 4-amino-3,5-dibróm-benzolszulfonsav 165 4-amino-2,6-dibrom-benzolszulfonsav 160 4-amino-2,3-dibrom-benzolszulfonsav 158 4-amino-2,5-dibróm-benzolszulfonsav 166 4-amino-3,5-dibróm-benzolszulfonamid 78 4-amino-2,3-dibróm-benzolszulfonamid 77 4-amino-2,5-dibróm-benzolszulfonamid 82 4-amino-2,6-dibróm-benzolszulfonamid 76 4-amino-3,5-diklór-benzolszulfonsav 155 4-amino-2,6-diklór-benzolszulfonsav 148 4-amino-2,3-diklór-benzolszulfonsav 145 4-amino-2,5-diklór-benzolszulfonsav 152 4-amino-3,5-diklór-benzolszulfonamid 76 4-amino-2,3-diklór-benzolszulfonamid 74 4-amino-2,5-diklór-benzolszulfonamid 78 4-amino-2,6-diklór-benzolszulfonamid 72 Az ismert eljárásokkal csak a 3,5 helyzetű halogénezett szulfonamidok állíthatók elő. A benzol gyűrűn lehetséges egyéb szubsztituciós helyekre halogének bevitele az ismert eljárásokétól alapvetően eltér. Az ismert vegyületekre eddig nem írtak le semmilyen vírus ellenes hatást, azokat eddig a szulfonamidok körébe tartozó gyógyászati hatás szempontjából vizsgálták, így bakteriad és fúngicid hatásuk ismert csak.Esetleges vírus elenes hatásukat eddig senki nem vizsgálta. Ennek egyik fő oka, hogy a vírus ellenes vegyületek kutatása terén elért eddigi eredményekből erre senki sem következethetett. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az összes többi új vegyület. Előállítási módjuk és vírusok elleni védekezésre, illetve kezelésre való felhasználásuk pedig mindegyik vegyületénél újak. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását, gyógyszerként és növényvédőszerként való formálását és felhasználását a következő példákon mutatom be, melyek nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az (I) általános képletű vegyietek előállítása: 1. példa 4-amino'-2.6-dijód-benzolszulfonsav előállítása jódozás redukálás nitrobenzol ——* 3,5-dijód-nitrobenzol --------► szulfonálás 3,5-dijód-anilin --------► 4-amino-2,6-dijód-benzolszulfonsav 1,0 ml nitrobenzolt 100 ml 50%-os forró etanolban oldunk, majd 10 g jódot adunk hozzá, keverés közben. A reakcióelegyhez 0,5 ml 30%-os H202-ot adunk, s 16 órán keresztül 60°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet lehűlés után Na2CC>3-tal meglugosítjuk (pH 13)m 3x30 ml benzollal összerázzuk, a benzolos fázist összegyűjtjük, s bepároljuk. Az így visszamaradó 3,3 g 3,5-dijód-nitrobenzol és a 0,5 g hidrazinhidrátot 50 ml etanolban feloldjuk, majd apró részletekben, keverés közben a Ranay-Ni 5%-os etanolos oldatát csepegtetjük hozzá (minden részlet után a pezsgés végét megvárjuk) mindaddig, amíg a pezsgés meg nem szűnik. Akkor még 1 óra hosszat 50°C-on tartjuk és kevertetjük, majd szűrjük és lehűtjük az oldatot, amelyből a 3,5-dijód-anilint 3 csepp cc.HClval való megsavanyítással nyerjük ki. A kiszűrt és 45°C-on megszárított 3,0 g mennyiségű 3,5-dijódanilint keverés közben 10 ml cc.H2SC>4-ban oldjuk, 50°C hőmérsékleten tartjuk 5 órán keresztül, majd 150 ml deszt.víz beöntjük és hűtőbe rakjuk. A kivált 4-amino-2,6-dijód-benzolszulfonsavat szűrjük, 60 ml forró deszt.vízben oldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd ismét hűtőbe rakjuk, 2,7 g mennyiségű tiszta (188‘C olvadáspontú) 4-amino-2,6-dijód-benzolszulfonsavat nyerünk az oldatból szűréssel. Kitermelés: 61% 2. példa 4-amino-3 ,5-dijód-benzolszulfonsav előállítása jódozás szulfanilsav --------► 4-amino-3,5-dijód-benzolszulfonsav 200 ml deszt.vízben 6,0 g KOH-ot oldok, ezután 19,1 g szulfonilsavat oldunk benne szobahőn, ha nem oldódik fel mind, apró részletekben még KOH-ot adunk hozzá, addig míg az összes szulfanilsav fel nem oldódik (pH~4 lesz). 300 ml absz.etanolban 51 g jódot oldunk melegítés közben. Ehhez 100 ml ecetsav és 6 ml 30%-os H2O2 oldatát adjuk keverés közben, majd ezt a szulfanilsav oldathoz adjuk egyszerre, keverés közben. A reakcióelegyet 50”C-on állni hagyjuk, 32 óra elteltével 6,0 ml 30%-os H202-ot adunk hozzá összekeverjük, majd még 24 órát 50°C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
