199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 formiátot, majd 1,50 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterben eloszlatjuk, híg sósav-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szá- 5 rítjuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén- klorid és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Termékként 2,3- dimetoxi-l,4-di(metoxikarbonil-oxi)-naftalint kapunk. Op.: 53-54 °C, hozam: 10 38 %. B) A fenti eljárással, de kiindulási vegyületként más megfelelő (V) általános képletű vegyületet és megfelelő C1C(0)0R4 általános képletű klór-formiátot alkalmazva, az alábbi (Ib) általános képletű vegyü- 15 leteket állítjuk elő: 2.3- dimetoxi-1,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 115-116 °C, hozam: 42 %, 2.3- dimetoxi-1,4-di(etoxi-karbonil-oxi)-naftalin, op.: 94-95 "C, 20 2.3- dimetoxi-1,4-di(etoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 94—95 °C, hozam: 39 %, 2.3- dimetoxi-l,4-di(fenoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 199-200 °C, 2.3- difenoxi-l,4-di(metil-karbonil-oxi)-naftalin, 25 op.: 124-125 “C, 2.3- difenoxi-1,4-di(metil-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 106-107 °C, hozam: 45 %, 2-metoxi-l,4-di(metil-karbonil-oxi)-naftalin, op.: 118-119 °C, hozam: 77 %, 2-metoxi-3-metil-l,4- 30 di(metil-karbonil-oxi)-naftalin, op.: 86-87 °C, hozam: 52 %. C) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként a 2,3-dimetoxi-1,4- dihidroxi-naftalin helyett más, az 5. köztitermék-előállítási példa szerint készített (V) 35 általános képletű vegyület és kívánt esetben a metil-klór-formiát helyett egy megfelelően szubsztituált C1C(0)0R4 általános képletű klór-formiát vagy egy megfelelően szubsztituált R40C(0)0C(0)0R4 általános képletű dikarbonát alkalmazásával az alábbi (Ib) 40 általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 2.3- dimetoxi-l,4-di(etoxi-karbonil-oxi)-naftaIin, 2.3- dimetoxi-1,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, 2.3- dimetoxi-l,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-fluor- 45 naftalin, 2.3- dimetoxi-1,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-fenil-naftalin, 2.3- dimetoxi-l,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6,7-di-metil-naftalin, 50 2.3- dimetoxi-1,4-di(n-propoxi-karbonil-oxi)-naftalin, 2.3- dimetoxi-l,4-di(izopropoxi-karbonil-oxi)-naftalin, 2-etoxi-1,4-di(n-propoxi-karbonil-oxi)-6-metil-naftalin, 2-etoxi-1,4-di(izopropoxi-karbonil-oxi)-6-metil-naftalin, 2-etoxi-l,4-di(n-butoxi-karbonil-oxi)-6-metoxi-naftalin, 2-n-butoxi-1,4-di(fenoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin és 2-fenoxi-1,4-di(benzil-oxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin. 6. példa Biológiai adatok A pszoriázis ellenes hatás megállapítására az alábbi vizsgálatokat végeztük el. 1. Gyulladásgátló hatás vizsgálata egerek arachidonsav okozta fül-ödémájának topikális kezelésekor Anyagok és módszerek 18-27 g-os hím vagy nőstény Swiss Webster törzsű egereket randomizálva ketrecenként 8-10 állatot tartalmazó kezelési csoportokban osztottunk. Az állatok tetszés szerinti mennyiségű tápot és vizet fogyasztottak. A vizsgálati anyagokból reagens minőségű acetonnal 100 mg/ml hatóanyag-koncentrációjú oldatokat vagy szuszpenziókat és arachidonsavból acetonnal ugyancsak 100 mg/ml koncentrációjú oldatokat készítettünk. Mikroliteres automata pipetta segítségével az egerek jobb fülét a vizsgálati anyagokkal kezeltük oly módon, hogy a belső és külső felületre is 10-10 pl oldatot juttattunk. Ez azt jelenti, hogy mindegyik fület összesen 2 mg vizsgálati anyagot tartalmazó 20 pl oldattal kezeltük. A vizsgálati anyaggal történt kezelés után 1 óra elteltével az arachidonsav-oldattal ugyanígy elvégeztük a kezelést. Az arachidonsavas kezelés után egy órával az állatokat a nyak eltörésével leöltük és a jobb fülüket eltávolítottuk. Mindegyik fülből biopsziás lyukasztással egy-egy 8 mm-es mintegy 0,1 mg-os korongot vettünk ki. A vizsgálati anyagok gyulladásgátló hatásának meghatározása céljából összehasonlításként mindegyik kísérletnél egy negatív kontroli-csoport állatait kétszer csak acetonnal és egy pozitív kontroli-csoport állatait egyszer csak acetonnal, majd utána arachidonsavval kezeltük. A vizsgálati anyaggal történő kezelés hatására bekövetkezett %-os gáltóhatást az alábbi képlettel számoltuk ki: csap tömege - csap tömege (pozitív kontroll) (kezelt) %-os gátló =-----------------------------------------------------x 100 hatás csap tömege - csap tömege (pozitív kontroll) - (negatív kontroll) Eredmények (I) általános képletű vegyületek gátló hatásának 1. táblázat vizsgálata egerek fülén arachidonsav okozta gyulladás kezelésekor R1 RRJ X Y %-os gátlás CH3OCH3OH-C(0)0CH2CH3-C(0)0CH2CH3 29 CH3OCH3OCl-C(0)0CH2CH3-C(0)0CH2CH3 41 CH3OCH3OCl-C(0)OCH3-C(0)OCH3 54 15
