199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 dietoxi- naftalin helyett más (X) vagy (XI) általános képletű kiindulási vegyületek alkalmazásával az alábbi (XII) és (Xni) általáno képletű vegyületeket állítjuk elő: 1.2- dietoxi-4-hidroxi-naftalin, 1.2- dimetoxi-4-hidroxi-naftalin, 1 -hidroxi-2-fenoxi-4-metoxi-naftalin, l-metoxi-2-fenoxi-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-metil-4-etoxi-naftalin, l-etoxi-2-metoxi-3-metil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-etoxi-4-metoxi-6-klór-naftalin, l-metoxi-2-etoxi-4-hidroxi-6-klór-naftalin, 9. köztitermék-előállítási példa Eljárás-változat a (XII) általános képletű vegyületek előállítására A) 18,9 g 2-metoxi-naftokinon metanollal készített oldatát lassan 34,8 g nátrium-hidrogén-szulfit metanollal készített oldatához adjuk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk és bíborszíná, szilárd anyaggá bepároljuk. A szilárd anyagot 200 ml előzetesen vízmentes hidrogénklorid-savval telített metanolban oldjuk és 60 “C-on 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 200 ml jegesvízzel hígítjuk és a keletkező csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, majd éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. Termékként 13,25 g l-hidroxi-2,4- dimetiloxi-naftalint kapunk. Op.: 87-88 ”C. B) Hasonló módon állítjuk elő az l-hidroxi-2,4- dietoxi-naftalint. Op.: 83-84 °C. C) A fentiekhez hasonló eljárással, de kiindulási vegyületként a 2-metoxi-naftokinon helyett más (V) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (XII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin, 1 -hidroxi-2,4-di-n-propoxi-naftalin, l-hidroxi-2,4-di-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-naftalin, l-hidroxi-2,4-di-n-hexil-oxi-naftalin, l-hidroxi-2,4-dimetoxi-3-metil-naftalin, l-hidroxi-2,4-dimetoxi-3-n-butil-naftalin, l-hidroxi-2,4-dimetoxi-6-klór-naftalin. 10 11 10. köztitermék-előállítási példa (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása A) 16,0 g 1,4-naftokinon és 1,20 g jód jégecettel készített oldatán keresztül 2 óra hosszat tartó visszafolyatás mellett klór-gázt buborékoltatunk keresztül. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez és hagyjuk lehűlni, csapadékként 2,3-diklórl,4- naftokinon válik ki, amelyet szűrünk és szárítunk. Op.: 147-148 *C. B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási vegyületként az 1,4-naftokinon helyett más megfelelően szubsztituált 1,4- naftokinonok alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2,3,6-triklór-1,4-naftokinon, 2.3- diklór-6-fluor-1,4-naftokinon, 11. köztitermék-előállítási példa 2.3- dimetoxi-1,4-naftokinon és hasonló (XIX) általános képletű vegyületek előállítása 11,1 g nátrium-metoxid 200 ml vízmentes metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában 22,7 g 2,3- diklór-l,4-naftiokinont adunk olyan gyorsan, amennyire csak lehetséges, eközben a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 6 mólos hidrogén-klorid-savval megsavanyítjuk, így bíborsárga színűvé válik. 800 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet szűrjük és a csapadékot víz és metanol 4:1 arányú elegyébel mossuk, amíg a szűrlet narancsos- sárgává nem válik. A csapadékot levegőn szárítjuk. Termékként 21,2 g 2,3-dimetoxi-l,4- naftokinont kapunk. Op.: 116-117 °C. Hasonló eljárással, de a nátrium-metoxid helyett megfelelő nátrium-alkoxid és kívánt esetben a 2,3- diklór-l,4-naftokinon helyett a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyület alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. példa Az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) illetve (Ib) általános képletű vegyületek előállítása A) A 8. és 9. köztitermék-előállítási példa szerint készített 1,00 g l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,335 g metilizocianátot, majd 0,12 g 4- dimetil-amino-pridint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban eloszlatjuk, híg sósav-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. A termék 1 -metil-karbamoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin. Op.: 131-133 °C, hozam: 67 %. B) Hasonló eljárással, de kiindulási vegyületként a megfelelő (XII) általános képletű vegyület és a megfelelő izocianát alkalmazásával az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-etil-karbamoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 141- 142 °C, hozam 67 %, 1 -metil-karbamoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op. : 142- 143 °C, hozam: 74 %, l-etil-karbamoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 136-137 °C, hozam: 69 %. C) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként az l-hidroxi-2,4- metoxi-naftalin helyett más (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyület és kívánt esetben a metil-izocianát helyett egy megfelelően szubsztituált izocianát alkalmazásával az alábbi (la) illetve (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-metoxi-2-etoxi-4-metil-karbamoil-oxi-6-klór-naftalin. 2. példa Eljárás-változat az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítására A) A 8. és 9. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 1,27 g l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin 150 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml piridinnel készített oldatához 12,5 % foszgént tartalmazó 10 ml benzolos oldatot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on éjszakán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott maradék nyers 1-klór-karboniloxi-2,4-dimetoxi-naftalin. Ezt a klór-formiátot 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és 1,14 g dietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
