199777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-naftil-propionamidok előállítására
1 HU 199777 B 2 vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségi! l,d- diasztereoizomert is tartalmaz. Ezt a 27 g terméket 250 ml, 1 ml ecetsavat tartalmazó toluolból átkristályosítjuk, ily módon 24,2 g tiszta N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftiI)- propionsavat kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállított termékével. 12. példa N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d] 150 g (0,5 mól) N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d,l-2-(6- metoxi-2- naftilj-propionamidot forralás közben feloldunk 1000 ml toluolban. Az elegyről ledesztillálunk 250 ml oldószert, majd a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában lassan 85 °C hőmérsékletre hűljük, 0,5 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 1 óra alatt tovább hűtjük 70 "C hőmérsékletig. Ezután hozzáadunk 7,5 ml 30 tömeg %-os metanolos nátrium- metilát-oldatot, az elegyet 4 órán át 70 “C hőmérsékleten tartjuk, utána 1 óra alatt 60 °C hőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a reakcióelegyhez hozzáadunk 5 ml ecetsavat, 105 °C hőmérsékletre melegítjük, és végül 3 óra alatt 45 ”C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott kristályos, szilárd anyagot a 10. vagy 11. példában leírt módon különítjük el. Ily módon 132 g (hozam a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában lévő amidra számítva: 88 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállított termékével. 13. példa N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d] 60 g (0,24 mól) d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil- észter, 30 ml (0,32 mól) d-2-amino-l-butanol és 5,5 ml (0,03 mól) 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét nitrogén atmoszférában 360 ml toluolba öntjük, az elegyet 2 órán át 50 ’C hőmérsékleten, majd további 15 órán 60 'C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 1,7 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet mindaddig tovább melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak. Ezt követően az elegy hőmérsékletét gyorsan 70 *C- ra emeljük, és az oldatot 0,3 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 óra alatt 30 °C hőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 62,5 g (hozam a kiindulási d,l-észterre számítva: 84,6 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállított termékével. 14. példa N-[ l-2-( 1 -Hidroxi)-butil]-l-2-{6-metoxi-2-naftil)-propionamid [1,1] 10g (0,0332 mól), a 2. példában leírt módon előállított N-[l-2- (l-hidroxi)-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2- naftiD-propionamidot 100 ml, 4 ml trietil-amint tartalmazó toluolban szuszpendálunk, és az elegyet 90 °C hőmérsékletre melegítjük. Utána a reakcikóelegy hőmérsékletét 1 óra alatt 83 “C-ra csökkentjük, 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 2 óra alatt 40 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és megszárítjuk. Oy módon 4,4 g (hozam a kiindulási vegyületben jelenlévő 1,1- diasztereoizomerre számítva: 88 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 ’C. [<x]d14 * * * * * 20=-34,3° (c=1 %, metanol). 15. példa N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,d] 10 g (0,0263 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d,l-2-(5- bróm-6-metoxi-2- naftil)-propionamidot 75 ml N,N- dimetil-formamid és 25 ml víz elegyében szuszpendálunk, az így kapott szuszpenziót addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd az oldatot gyorsan 35 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezen hőmérsékleten hozzáadunk 0,1 g cím szerinti vegyületet, majd 4 óra alatt 10 ”C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, N,N-dimetil-formamid és víz 3:1 arányú elegyével (10 ml) mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d,d-izomerre számítva: 80 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 170-171 “C. [a]D20= -34,4* (c=l %, metanol). 16. példa N-[d-2-(l -Hidroxi)-butil] -d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,d] 10 g (0,0263 mól), a 4„ 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d,l-2-(5- bróm-6-metoxi-2- naftilj-propionamidot 100 ml acetonban és 50 ml víz elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót 40 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten beoltjuk 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel, majd 4 óra alatt 25 'C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, aceton és víz 2:1 arányú elegyével (8 ml) mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d,d-izomerre számítva: 80 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 170-171 *C. 17. példa N-[d-2-( 1 -Hidroxi )-butil] -d-2-( 6-metoxi-2 -naftil )-propionamid [d,d] 30 g (0,0789 mól) a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított amidot 60 ml 2-metoxi-etanol és 42 ml víz elegyében szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 11,8 ml 40 vegyes százalékos, vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegy hőmérsékletét 60 °C-ra emeljük. Utána hozzáadunk 1,2 g Raneynikkelt, majd lassan hozzácsepegtetjük 5,7 ml 100 %-os hidrazin- hidrát 5,7 ml vízzel készült elegyét. Az adagolás befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 1 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ’C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
