199777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-naftil-propionamidok előállítására
1 HU 199777 B 2 tánban, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten, lassan hozzácsepegtetjük 47,2 ml (0,50 mól) d-2- amino-1-butanol és 104 ml (0,74 mól) trietil-amin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1000 ml vizet, és az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 163,6 g (hozam: 91,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk. [<x]d20= -25,5* (c=l %, metanol). Op.: 143-147 ”C. 5. példa N-[l-2 -( 1 -Hidroxi)-butil] -d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,l + 1,1] 48,2 g (0,105 mól) d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav- (3-bróm-2,2-dimetil-propil)-észtert 75 ml (0,795 mól) 1-2-amino- 1-butanolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 130 ”C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 200 ml diklórmetánt és 400 ml vizet, majd az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott szuszpenziót 10 ”C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk, és végül etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 34 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D20= +25,4” (c=l%, metanol). Op.: 143-146 “C. 6. példa N-[d-2-( 1 -Hidroxi)-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d + l,d] 90 g (0,37 mól) d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter és 360 ml vízmentes toluol elegyét félórán át forraljuk, és eközben 45 ml oldószert ledesztillálunk. Utána az elegyet 90 ”C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 45 ml (0,47 mól) d-2-amino-1- butanolt, az így kapott oldatot további félórán át forraljuk, és eközben 45 ml toluolt ledesztillálunk. Ezután a reakcióelegyet 25 ”C hőmérsékletre hűtjük, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 8 ml 30 t%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot (0,043 mól), és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérséketen keverjük. Ezután hozzáadunk 180 ml 3 %-os, vizes sósavat, és az elegyet negyedórán át 80 ”C hőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd toluollal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 108 g (hozam: 96 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az 1. példában leírt módon kapott termékkel. Op.: 105-126,5 ”C. 7. példa N-[d-2-(l -Hidroxi)-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d + l,d] A cím szerinti vegyületet lényegében a 6. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a nátrium-metilátot 50 ”C hőmérsékleten adjuk hozzá az elegyhez, és a reakcióelegyet nem éjszakán át szobahőmérsékleten, hanem 2 órán át 50 "C hőmérsékleten keverjük. Hozam: 96 %. Op.: 105-126,5 ”C. 8. példa N-[d-2-(l -Hidroxi)-butilJ-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,d + I d] A cím szerinti vegyületet lényegében a 6. példában leírt módon eljárva, és 390 g (0,851 mól) d,l-2-(6- bróm-6-metoxi-2-natfil)- propionsav-(3-bróm-2,2-dimetil-propil)-észterből és 92 ml (0,97 mól) d-2-amino-l-futanolból kiindulva állítjuk elő. A nátriummetilát felhasznált mennyisége a kiindulási dj-észtere számítva: 15 mól%. Ily módon 300 g (hozam: 93 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termék adataival. Op.: 143-147 ”C. 9. példa N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,d + l,d] A cím szerinti vegyületet a 7. példában leírt módon eljárva, és 119 (0,37 mól) d,l-2-(5-bróm-6- metoxi-2-naftil)-propionsáv-metil- észterből kiindulva állítjuk elő. Ily módon 130 g (hozam: 92,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termékével. Op.: 143-147 “C. 10. példa N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d4] 30 g (0,10 mól), az 1., 6. vagy 7. példában leírt módon előállított N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d,l-2-(6- metoxi-2-naftil)- propionamidot 250 ml toluolban szuszpendálunk, a szuszpenziót az oldószer forrpontjára melegítjük, és mindaddig ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatról ledesztillálunk 100 ml toluolt, majd az oldatot fokozatosan elhűtjük, és ennek során, körülbelül 85 °C hőmérsékleten a cím szerinti vegyület elkezd kikristályosodni. A hűtést további 40 percen át folytatjuk, és 60 ”C hőmérsékleten a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,5 ml 30 vegyes százalékos metanolos nátrium-metilát- oldatot, és az elegyet 6 órán át 60 ”C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 52 “C-ra csökkentjük, majd a szuszpenziót 14 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet gyorsan 45 ”C hőmérsékletre hűtjük és 6 órán át állni hagyjuk. A szilárd részeket kiszűrjük és 60 ml toluollal mossuk, ily módon 26 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségű l,d-izomert tartalmaz. Hozam: 86,7 %, a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amidra számítva. 15 g így kapott terméket 150 ml toluolból átkristályosítunk, ily módon 13,35 g (hozam: 89 %) gyakorlatilag tiszta N-[d-2-(l-hidroxi)- butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamidot kapunk, op.: 144-145 ”C. [<x]d20= -34* (c=l %, metanol). 11. példa N-[d-2-f 1 -Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d] A 10. példában leírt módon járunk el, és így 27 g (hozam a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amidra számítva: 90 %) cím szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
