199777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-naftil-propionamidok előállítására
1 HU 199777 B 2 hetne elvégezni, például enzimatikus úton, vagy optikailag aktív szerves bázisokkal, például cinkonidinnel diasztereoizomer sókat lehetne képezni, majd ezeket a sókat frakcionálva lehetne kristályosítani. Az 56 095149 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírják, hogy kísérletet tettek a d,l-2- (6-metoxi-2-naftil)- propionsavnak a megfelelő optikai antipódokra valló szétválasztására oly módon, hogy egy optikailag aktív p-amino-etanol-származékkal képzett megfelelő amidot kromatográfiás úton választották szét E módszer azonban teljesen eltér a jelen találmány szerinti eljárástól, és a szakember számára meglehetősen körülményesnek tűnik, tekintettel az ipari méretekben végzett kromatográfiás eljárás nagy költségére, időigényére és térfogatigényére. E bejelentésben ténylegesen nem adnak meg konkrét példákat arra nézve, hogyan hajtják végre ezt a kromatográfiás módszeaek végzett rezolválást. A fentieken kívül arra is rá kell mutatnunk, hogy ha a jelen találmány szerinti rezolválási eljárást erősen bázikus reagensek jelenlétében végezzük, akkor a kívánt optikailag aktív (I) általános képletű a-naftilpropionsavak előállításához használt utolsó köztiterméket lényegesen magasabb hozammal kapjuk, mint a szakirodalomban leírt klasszikus rezolválási eljársáok során. E korábbi eljárásokban, amelyek mind egy optikailag aktív szerves bázissal képzett, diasztereoizomer-pár formájában levő só előállításán alapulnak, ténylegesen nem lehetett a kívánt tiszta diasztereoizomer sót a rezolválni kívánt, diasztereoizomer-pár formájában levő só teljes mennyiségére számított 50 %-nál magasabb hozammal előállítani. Amint ezt a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárás ii) lépését, vagyis a rezolválást célszerűen úgy is elvégezhetjük, hogy az i) lépésben előállított (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot nem különítjük el. így, a kívánt tistza diasztereoizomer amidot kivételesen magas hozammal állíthatjuk elő oly módon is, hogy a (II) általános képletű racém kiindulási vegyületet a fentiekben említett bázikus reagensnek a (II) általános képletű vegyületre számított körülbelül 3 mól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyisége jelenlétében reagáltatjuk az optikailag aktív d- vagy 1-ß-aminoalkohollal, és az amidálást, majd a rezolválást a fentiekben leírt módon végezzük el. Egy jellemző, de nem kizárólagos példában, ahol a kiindulási (II) általános képletű vegyületben R.3 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, Rí jelentése metilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, továbbá az optikailag aktív d- vagy 1-ß-amino-alkohol d-2-amino- 1-butanol és a bázikus katalizátor egy alkálifém-alkoholát a diasztereoizomer amidot, mégpedig az N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d- 2-(6-metoxi-2-naftil)-propion-amidot a kiindulási racém vegyületre számítva 80 %-nál magasabb hozammal kapjuk. Az új vegyületek felhasználását optikailag aktív a-naftil- propionsavak előállítására a T 36.078 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban -a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - a példákkal szemléltetjük. Az optikai forgatóképességet egy Perkin Elmer 241 típusú készüléken határozzuk meg. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban leírt módszerekkel állítjuk elő. A (III) általános képletű, optikailag aktív b-amino-alkoholok a kereskedelemben beszerezhető termékek, vagy pedig az irodalomban leírt, önmagában isméit módszerekkel előállíthatók. 1. példa N-[d-2-(l -Hidroxi)-butilJ-d,l,2-( 6-metoxi2-naftil)-propionamid [d,d + l,d] 164 ml (1,74 mól) d-2-amino-l-butanol 1000 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 203 g (0,815 mól) d,l,2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. Negyedóra múlva a reakciőelegyhez hozzáadunk 1000 ml vizet és 6 normál, vizes sósavval pH=2-re savanyítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott olajos maradékot 500 ml tetraklór-etilént adunk. A kivált szilárd maradékot kiszűrjük, ily módon 213,9 g (hozam: 87 %) cím szerinti vegyületet kapunk. [(x]d20= -32,5* (c=l %, metanol). Op.: 105-126,5 *C. 2. példa N-[l-2-(l-Hidroxi)-butil]-d,l,2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,l + 1,1] 73,8 ml (0,78 mól) 1-2-amino-l-butanol és 108,7 ml (0,78 mól) trietil-amin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 200 g (0,803 mól) d,l-2-(6- metoxi-2-naftil)propionsav-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. Fél óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 100 ml vizet, ennek hatására szilárd anyag kezd kiválni az elegyből. Ezt a szilárd anyagot enyhe melegítéssel feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük, a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 205,4 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk. [oc]d20= +31,2* (c=l %, metanol). Op.: 102-125 *C. 3. példa N-[l,2-( 1 -Hidroxi )-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil )-propionamid [d,l + 1,1] 10 g (0,041 mól) d,l,-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil- észter és 10 ml (0,212 mól) 1-2-amino-1-butanol elegyét 8 órán át 130 'C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet, és az oldat pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és tetraklór-etilénből átkristályosítjuk. Hozam: 10,7 g (86,8 %). [<x]d20= +31,2* (c=l %, metanol) Op.: 102-125 "C. 4. példa N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,d + l,d] 154,6 g (0,471 mól) d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav- kloridot feloldunk 500 ml diklór-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
