199777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-naftil-propionamidok előállítására
1 HU 199777 B 2 A találmány tárgya eljárás az új, (IV), illetve (V) általános képletű a-naftil-propionamidok előállítására; e vegyületek köztitermékként alkalmazhatók optikailag aktív, gyulladásellenes szerként ismert (I) általános képletű a-naftil-propionsavak szintézisében. Az új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy i) valamely (H) általános képletű vegyületet adott esetben semleges szerves oldószer és adott esetben erősen bázikus reagens katalitikus mennyisége jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletű vegyülettel ragáltatunk, és így egy diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletű amidot kapunk, amelyet kívánt esetben dehalogénezünk, majd ii) az említett diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot a tiszta diasztereoizomer amidokra választjuk szét oly módon, hogy a diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot forrón feloldjuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan mindaddig csökkentjük, míg az (V) általános képletű kevésbé oldódó diasztereoizomer-amid teljesen ki nem válik, és ezt a szétválasztási lépést kívánt esetben egy erősen bázikus reagens jelenlétében végezzük, majd az adott vegyületet kívánt esetben dehalogénezzük. A találmány szerinti eljárást az [A] reakcióvázlattal szemléltetjük. Az [A] reakcióvázlatban is említett általános képletekben [(I), (II), (HI), (IV), (V)] Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R.2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése kilépő csoport, előnyösen hidroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alifás aciloxicsoport, benzoiloxicsoport, helyettesített benzoilcsoport, szulfoniloxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- szulfoniloxi-csoport, benzol-szulfoniloxi-csoport, 4-metilbenzol-szulfoniloxi-csoport, halogénatom vagy 2-imidazolil- karboniloxi-csoport, és R4 jelentése (a) általános képletű csoport ahol R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (IV) és (V) általános képletű amidok diasztereoizomerjei esetében a „d,d”, „l,d”, „d,l” és az „1,1” jelölésekben az első betű az a-naftil-propionsavból származó részre, míg a második betű az amino-alkoholból származó részre vonatkozik. A jelen leírásban az „1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tercier- butil- és szekunderbutilcsoportot. Az „1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat jelent, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, tercier-butoxi-, npentil-oxi-, neo-pentil-oxi-, izopentil-oxi-, n-hexil-oxi, 4-metil-hexiI-oxi- vagy 2-etil-butoxi-, 2-metil-2- izopropil-propoxi- és a 2-metil-2-butil-propoxi-csoport. A „2-6 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport” kifejezés lényegében acetoxi-, propionil-oxi-, butiriloxi-, izobutiril-oxi-, n- pentanoil-oxi-, pivaloil-oxivagy n-hexanoil-oxi-csoportot jelent. A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. A „helyettesített benzoiloxicsoport” kifejezés például 2-, 3- vagy 4-metil-benzoiloxi-csoportot, 2-, 3- vagy 4- metiloxi-benoiloxi-csoportot vagy pedig 3,4,5-trimetoxi- benzoiloxi-csoportot jelent. Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxicsoport, benzoilcsoport vagy halogénatom. Legelőnyösebben olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxicsoport, benzoilcsoport vagy halogénatom. Legelőnyösebben olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatom. Amint ezt az A-reakcikóvázlat szemlélteti, a jelen találmány szerinti rezolválási eljárás elős lépése egy diasztereoizomer-pár formájában lévő amid előállítása, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű, ahol Ri, R2 és R3 jelentése a fenti, a-naftil-propionsav lényegében racém keverékét egy (III) általános képletű, ahol R4 jelentése a fenti, vegyületettel, mégpedig egy optikailag aktív dvagy 1-ß-amino- alkohollal reagáltatunk. A jelent találmány szerinti eljárás céljaira több optikailag aktív ß-amino-alkohol alkalmasnak bizonyult, és ennek megfelelően a jelen leírásban ismertetett új rezolválási eljárás nem korlátozódik az itt megadott (III) általános képletű vegyületek alkalmazására. Ilyen előnyös, optikailag aktív ß-amino-alkoholok például d- és 1-2-amino-l -propanol (R5 jelentése metilcsoport), d- és 1- 2-amino-1 -butanol (R5 jelentése etilcsoport), d- és 1-2- amino-3-metil-l-butanol (R5 jelentése izopropilcsoport), d- és l-2-amino-4-metil- 1-pentanol (R5 jelentése propilcsoport), d- és 1-2- amino-l-hexanol (R5 jelentése n- butil-csoport), és d- és l-2-amino-3,3-dimetil-l-butanol (R5 jelentése tercier-butil-csoport). A találmány szerinti eljárás i) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (II) általános képletű vegyület lényegében racém keverékének 1 mólnyi mennyiségét adott esetben valamely szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
