199777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-naftil-propionamidok előállítására
1 HU 199777 B 2 oldószer jelenlétében, körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten a (ül) általános képletű optikailag aktív d- vagy 1-ßamino-alkohol körülbelül 1 mólnyi és körülbelül 10 mólnyi közötti mennyiségével reagáltatjuk. Az e célra alkalmas oldószerek például a 6-9 szénatomot tartalmazó, nyíltláncú vagy gyűrűs szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, a xilolok, nitro-benzol és analógjai, a halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogének, például a monoklór-metán, diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, bromoform, dibróm-metán, 1,1,2,2-tetraklór-etán és analógjai, a tetrahidrofurán, dihidro-pirán, tetrahidropirán, etilén-glikol, propilén-glikol és ezek megfelelő mono- vagy di(l—2 szénatomot tartalmazó alkil)-éterei, a rövidszénláncú alifás ketonok, mint például az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és analógjai, valamint az etil-acetát butil-acetát és analógjai, valamint ezek keverékei. Oldószerként előnyösen halogénezett, 1—4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéneket vagy aromás szénhidrogéneket használunk. A jelen találmány szerinti, az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás i) lépésében az amidálási reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű. Amint ezt a fentiekben említettük, a reakciót elvégezhetjük körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten. Azt tapasztaltuk, hogy ha kiindulási anyagként egy a-naftil-propionsav-halogenidet használunk, akkor az amidálási reakció kielégítő sebességgel játszódik le már körülbelül szobahőmérsékleten, míg abban az esetben, ha a kiindulási (II) általános képletben R3 jelentése adott esetben halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, akkor a reakciót erélyesebb körülmények között, vagyis magasabb hőmérsékleten kell elvégeznünk. Elkerülhetjük azonban ezen erélyes körülményeket, ha a reakciót erősen bázikus szerek, például ammónium-hidroxid, valamely alkálifém vagy alkáli-földfém hidridje vaga amidja, vagy pedig valamely alkálifém 1-4 szénatomot tartalmazó alkohollal képzett alkoholátja jelenlétében hajtjuk végre. Ezt a bázikus szert előnyösen a kiindulási (II) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 3 mól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyiségben használjuk. Ilyen esetekben az amidálási reakciót célszerűen körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 50 ’C közötti hőmérséklet között elvégezhetjük. Ha kiindulási anyagként egy (H) általános képletű, ahol R3 jelentése halogénatom, a-naftil-propionsav-halogenidet választunk, akkor a reakció során felszabaduló savat egy szerves bázissal köthetjük meg. Ez a szerves bázis lehet maga az előre kiválasztott, optikailag aktív d- vagy 1-ß-amino-alkohol, vagy pedig egy tercier szerves bázisa, például tri( 1—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amin, piridin, valamely pikolin és más, hasonlók. E reakciólépés hozama minden esetben gyakorlatilag kvantitatív, és sohasem alacsonyabb, mint 90 %. A reakció során egy diasztereomer-pár formájában levő (IV) általános képletű, ahol Ri, R2 és R4 jelentése a fenti, amid keletkezik, amely a [d,d + l,d] pár vagy a [dj + U] pár lehet, attól függően, hogy az optikailag aktív ß-amino-alkohol d- vagy 1-izomeijét választottuk a reakcióhoz. Az így diasztereomer- pár formájában kapott amidot kívánt esetben elkülöníthetjük és jellemezhetjük, vagy pedig közvetlenül felhasználhatjuk arra, hogy az A-reakcióvázlattal szemléltetett ii) lépésben az amid tiszta diasztereoizomerjeire válasszuk szét. A találmány szerinti eljárás ii) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a rekciót úgy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben oldjuk vagy szuszpendáljuk, az elegyet egy előre meghatározott hőmérsékletre melegítjük, majd az így kapott oldatot fokozatosan lehűtjük. Ekkor a két diasztereoizomer közül a kevésbé oldható diasztereoizomer kiválik az elegyből. E célra jó eredménnyel használhatunk többféle oldószert vagy oldószer elegyet, például ugyanazt a közeget, amelyben a fentiekben leírt amidálási műveletet elvégeztük. További alkalmas oldószerek, amelyek tökélesen kielégítő eredménnyel használhatók, a poláros oldószerek, például a rövidszénláncú alifás ketonok és a rövidszénláncú alifás savak N,N- di(rövidszénláncú alkil)-amidjai. Ilyen oldószerek például az aceton, metil-etil-keton, metil- izopropil-keton, dietil-keton, metil-izobutil-keton, dimetil- formamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid és analógjai, amelyeket önmagukban vagy vízzel készült, különböző térfogatú elegyeik formájában használhatunk. Az oldószer vagy oldószer elegy megválasztása nem döntő jelentőségű, de a rezolválni kívánt (II) általános képletű vegyület jellege befolyásolhatja. Általában olyan oldószert vagy oldószer elegyet választunk, amelyben a diasztereoizomer amidok oldhatólsága egymástól a lehető legnagyobb mértékben eltér. A rezolválásí lépést elvégezhetjük például oly módon, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben szuszpendáljuk. Oldószerként vagy oldószer elegyként célszerűen egy aromás szénhidrogént, például benzolt, toluolt, valamely xilolt vagy nitro-benzolt, egy rövidszénláncú alifás ketont, egy rövidszénláncú alkifás sav (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában alkalmazott) N,N-di(rövidszénláncú alkil)-amidját, továbbá etilén-glikolt vagy propilén-glikolt, vagy pedig ezek megfelelő mono- vagy di-( 1—2 szénatomot tartalmazó alkil)-étereit használjuk. A reakcióelegyet ezután mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak, és az így kapott elegyet ezután fokozatosan lehűtjük. Az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerje frakcionált kristályosodásának elősegítése érdekében a reakcióelegyet egy előre meghatározott hőmérsékleten az amid kívánt, kristályos diasztereoizomerjének kis mennyiségével beolthatjuk. A beoltás hőmérsékletét az alkalmazott oldószer vagy oldószer elegy jellege befolyásolhatja. Például, ha oldószerként egy aromás szénhidrogént, például toluol használunk, akkor az elegyet körülbelül 85-80 ’C hőmérsékleten olthatjuk be. Ha viszont az oldószer elegy rövidszénláncú alifás keton, például aceton vagy egy rövidszénláncú alifás sav N,N-di(rövidszén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
