199776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(3',4'-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav előállítására
HU 199776 B 2 A találmány tárgya ipari méretekben megvalósítható gazdaságos eljárás az I képletű N-(3’,4’-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav előállítására II képletű 3,4- dimetoxi benzaldehidből (veratraldehid) és in képletű N-(2-karboxi-fenil)-malonsav- monoamidból piperidin jelenlétében oly módon, hogy a II és ül képletű vegyület 1:1 mólarányú mennyiségét 1:1,5-3,0, előnyösen 1:2,0 mólaránynak megfelelő mennyiségű piperidin jelenlétében reagáltatjuk 80-125 °C-on 2^4 órán át, majd a reakcióelegy alkálifém-hidroxid vizes oldatával történő lúgosítása után a piperidint vízzel alkotott azeotrópjaként kidesztilláljuk a rendszerből. A célterméket alkálifém sója formájában kristályosítjuk, melynek savas bontásával állítjuk elő a szabad savat. A reakcióelegyből kidesztillált piperidin-víz azeotróp piperidin tartalmát a következő gyártási tételben hasznosítjuk. Az I képletű N-(3’,4’-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav antiallergiás hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagát képezi. Előállítása történhez 3,4-dimetoxi-fahéjsavból és antranilsavból kiindulva az ismert amid-szintézisekkel pl. 3.940.422 számú USA- beli szabadalmi leírás szerint. A leírásban ismertetett megoldásokra jellemző, hogy veszélyes vegyszereket igényelnek (tionil-klorid, foszfor-triklorid-oxid), a több lépéses reakció következtében üzemi megvalósításuk nehézségekbe ütközik, továbbá a kitermelés sem haladja meg a 80 %-ot. Az irodalomban számos egyéb szintézis-útról is beszámoltak. Ezek az eljárások azonban ipari gyártás céljára nem alkalmasak a nehezen beszerezhető illetve előállítható alapanyagok és a speciális reakciófeltételek miatt. így például a 60.56701 számú japán szabadalmi leírás szerint antranilsavból foszgénnel előállított 2H-3,l-benzoxazin-2,4-(lH)-dionból indulnak ki vagy az 59.3996 számú japán szabadalmi leírás szerint a reakciópartnereket (2-metil-4H-3,lbenzoxazin-4-on és veratraldehid) 200 °C hőmérsékleten reagáltatják. A fentieknél egyszerűbb megoldást ismertet a 186.968 számú magyar szabadalmi leírás, amely szerint veratraldehid, N-(2-karboxi- fenil)-malonsav-monoamid és piperidin ekvimoláris mennyiségét benzolban vagy toluolban reagáltatják oly módon, hogy a reakcióban keletkező vizet folyamatosan kidesztillálják a reakcióelegyből. Az N-(3’,4’-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsavat piperidin sója formájában különítik el és savas bontással állítják elő a szabad savat. (Op: 208-208,5 °C; irodalmi Op: 211-213 °C; Merck Index 9392 1983) A reakció ipari méretekben történő kivitelezése számos problémát vet fel. így például a víz azeotrópként való kidesztillálásához szükséges idő a laboratóriumi lépték 3 órán idejéhez képest lényegesen megnő. A tűz- és robbanásveszélyes, egészségre ártalmas aromás szénhidrogének használata reakcióközegként a vegyipari műveletek, különösen a szűrés gyakorlati kivitelezéséhez igényel speciális körülményeket. További problémát jelent, hogy az apoláris közegből piperidin sója formájában leválasztott termékkel együtt az egyéb szennyező anyagok is leválnak, valamint, hogy a végtermék átkristályosítással nehezen tisztítható, ezért a kiindulási anyagokkal szemben igen szigorú minőségi követelményeket kell támasztani. Nem megoldott a reakcióelegyben visszamaradt benzol illetve toluol regenerálása és a savas bontás során képződő piperidin-hidrogén-klorid ártalmatlanítása vagy hasznosítása sem. A találmány feladata ipari méretekben, egyszerűen és gazdaságosan megvalósítható eljárás kidolgozása, nagy tisztaságú N-(3’,4’- dimetoxi-cinnamoil)-natranilsav előállítására. Találmányunk lényegét az a felismerés képezi, hogy az eddig ismert eljárásoknál lényegesen egyszerűbben, magas kitermeléssel és tisztább formában állítható elő a kívánt termék, ha veratraldehid és N-(2-karboxi-fenil)-malonsav-monoamid 1:1 mólarányú mennyiségét 1:1,5-3,0 előnyösen 1:2,0 mólaránynak megfelelő mennyiségű piperidin jelenlétében reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet piperidin jelenlétében reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet alkálifém-hidroxid vizes oldatával lúgosítva a piperidint vízzel alkotott azeotrópjaként kidesztilláljuk a rendszerből. A visszamaradt vizes oldatból az N-(3’,4’-dimetoxi- cinnamoil)-antranilsav alkálifém sója formájában kiválik, amiből savas bontással könnyen előállítható a szabad sav. A gyártáshoz szükséges kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők: a veratraldehidet nagyipari méretekben gyártják, az N-(2-karboxi- fenil)-malonsav-monoamid pedig egyszerűen és gazdaságosan előállítható a T/47530 sz. közzétett szabadalmi leírás szerint. Kísérleteink szerint a reakció 100 °C-on 2-2,5 óra alatt lejátszódik (függetelnül a léptéknöveléstől), oldószeres közeget nem igényel, és nincs szükség a reakcióben keletkező víz kidesztillálására sem. A reakcióelegy lúgosításával, amit előnyösen nátrium-hidroxid 1-5 t%-os vizes oldatával végzünk, kettős célt érünk el. Egyrészt a lúgos közegből kidesztillálható és visszanyerhető a piperidin, másrészt a képződött N-(3’,4’-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsavat nátrium- vagy kálium sója formájában nyerjük ki, amelyek vizes közegéből igen jól és tiszta formában kristályosodnak, ugyanakkor az egyéb szennyeződések lúgoldékonyak és az anyalúgban maradnak. Amennyiben a lúgosítást híg vizes oldattal, előnyösen 2-3 t%-os nátrium-hidroxid oldattal végezzük, a kivált nátriumsó savas bontásával közvetlenül, átkristályosítás nélkül, tiszta termék állítható elő, amelynek olvadáspontja 211-213 °C. Találmányunk szerinti megoldás egyik előnyös megvalósítási módja nemcsak a piperidin visszanyerését foglalja magába, hanem egyúttal az újrafelhsználását is. Felismerésünk szerint ugyanis a reakció a fenti körülmények között (mólarány, reakció hőmérséklet) hasonló módon játszódik le akkor is, ha az N-(2- karboxi-fenil)-malonsav-monoamidból először dipiperidinsót képezünk és ezt követően reagáltatjuk a veratraldehiddel. A dipiperidinsó képzéséhez felhasználható a gyártás során a reakcióelegyből kidesztillált piperidin-víz elegy. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy az azeotróp piperidin tartalmát a kívánt mólaránynak megfelelő mennyiségére egészítjük ki, majd hozzáadjuk az N-(2-karboxi-fenil)-malonsav-monoamidot. A piperidinsó mellől a vizet kidesztilláljuk. A desztillációs maradékként nyert N-(2-karboxi-fenil)-malonsav-monoamid- dipiperidinsót reagáltatjuk a veratraldehiddel, majd a továbbiakban a reakcióelegy lúgosítása és a piperidin kidesztillálása után a fentiek szerint eljárva állítjuk elő a végterméket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
