199773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199773 B 2 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradék átkristályosítása után 112-114 °C-on olvadó 5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-2-naftalin-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 16,16 g (61 %). A fenti eljárással analóg módon 3,4-dihidro-6,7- dimetoxi-2(lH)- naftalinon, cink és bróm-ecetsav-etilészter reakciójával, majd azt követó elszappanosítással 100-102 °C-on olvadó 6,7-dimetoxi- 1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-2-naftalin-ecetsavat állítunk elő. 7. példa (A) 4,3 g (10 millimól) 5,8-dimetoxi-2-{2-[(3,4- dimetoxi-fenil- etil)-metil-amino]-etil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinolt 15 ml ecetsavanhidridben oldunk és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjü. A reakcióelegyet vízbe öntjük, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket kloroformmal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, fölös mennyiségű éteres hidrogén-kloriddal elegyítjük és ismét bepároljuk. Az amorf maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott 5,8-dimetoxi- 2- {2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]- etil} -1.2.3.4- tetrahidro-2-naftil-acetát-hidroklorid 115-117 °C- on olvad. Kitermelés: 2,3 g (45 %). A fenti eljárással analóg módon 6,7-dimetoxi-2- {2-[(3,4-dimetoxi- fenil-etil)-metil-amino]-etil}-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalinol acetilezésével 162-164 °C-on olvadó 6,7-dimetoxi-2-{2-[(3,4- dimetoxi-feniletil)-metil-amino]-etil} -1,2,3,4-tetrahidro-2- naftilacetát-hidrokloridot állítunk elő. 8. példa 2,0 g (6,5 millimól) 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi- 1 a-izopropil-2ß-naftalin-propionaldehid, 1,51 g (6,5 millimól) N- metil-homoveratril-aminhidroklorid, 0,33 g (3,3 millimól) trietil-amin és 35 ml metanol elegyéhez 0,41 g (6,5 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 3,5 ml 36 %-os sósavat adunk hozzá, a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 50 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 100 ml éter között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk és a nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél, 20:1 arányú kloroform-metanol elegy). A kapott 6,7-dimetoxi-2- {3- [(3,4- dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino] -propil} -1.2.3.4- tetrahidro-la- izopropil-2a-naftalinol 97-99 °C-on olvad. Kitermelés: 2,2 g (69 %). A kiindulási anyagként felhasznált 6,7-dimetoxi-1.2.3.4- tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftalinpropionaldehidet a következőképpen állítjuk elő: 2,8 g (9,2 millimól) 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi- la-izopropil-2ß-naftalin-propionitrilt 50 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt 10 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid- oldatot (12 millimól) csepegtetünk be. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymásután 4 ml metanolt, 2,2 ml vizet és 5 ml metanolt adunk hozzá, a szuszpenziót 30 percen át keverjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk [szilikagél, 1:2 arányú hexán/etil-acetát elegy]. Ciklohexános átkristályosítás után 1,55 g (55 %) 133-135 °C-on olvadó 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-1 a-izopropil-2ß-naftalin-propionaldehidet kapunk. A tennék spektroszkópiai adatok (NMR, IR) alapján hemiacetál alakjában van jelen. A kiindulási anyagként felhasznált 6,7-dimetoxi-1,2,3,4- tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-2ß-naftalinpropionitrilt a következőképpen állíthatjuk elő: 1,6 g (33 millimól) nátrium-cianidot 20 ml dimetil-szulfoxidban 100 °C-on oldunk és az oldatot 40 °C-ra hűtjük. Ezután 7,3 g (16,3 millimól) 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 a- izopropil-2ßnaftil)-etil-p-toluol-szulfonát 10 ml dimetü- szulfoxiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd 200 ml víz és 200 ml éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk [szilikagél, 4:1 arányú hexán/etil-acetát elegy]. A kapott 6,7- dimetoxi-1,2,3,4-tetihidro-2-hidroxi-1 a-izopropil-2ß-naftalin- propionitril 82-83 °C-on olvad. Kitermelés: 4,12 g (83 %). 9. példa 1,1 g (2,3 millimól) 6,7-dimetoxi-2-[3-[(3,4-dimetoxi-fenil- etil)-metil-amino]-propil}-l,2,3,4-tetrhidrola-izopropil-2a- naftalinolt 15 ml ecetsavanhidridben oldunk. Az oldatot 20 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és terméket etil- acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél, 25:1 arányú kloroform-metanol elegy). A terméket hidrokloriddá alakítjuk. A kapott 6,7-dimetoxi-2-{3-[(3,4- dimetoxi-fenil-etil)-metil-amino]- propil} -1,2,3,4-tetrahidro-1 oc-izopropil-2a-naftil-acetát- hidroklorid 145-147 “C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (70 %). 10. példa 3.,0 g (6,7 millimól) 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2- hidroxi-1 a-izopropil-2ß-naftil)-etil-p-toluolszulfonátot és 3,4 g (13,4 millimól) 2-[(4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-fenetil]-metil- amint 10 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot egy órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen végzett kromatografálással és 25:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 2,8 g 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2-[2-[[4- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenetil]-metil-amino]-etil]-2a- naftalinolt kapunk, kitermelés 79 %; MS: 320 (M- Ci2HnC>3)+. A fenti eljárással analóg módon 3,0 g p-toluolszulfonát és 3,4 2- [3-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)fenetil]-metil-amin kondenzációjával 1,8 g 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-la- izopropil-2-[2-[[3-metoxi-4-(4-metoxi-propoxi)-fenetil)-metil- amino]-etil]-2anaftalinolt állítunk elő, kitermelés 51 %, op.: 92- 93 "C. 11. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
