199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199769 B

2

nos mennyiségben tartalmazó keverékhez jutunk. Előnyösek a 4R, 6R és a 4R,6S izomerek, valamint azok az racemátok, amelyeknek egyik alkotórésze e két enantiomer egyike; ezek közül a 4R.6R izomer és a 4R,6R-4S,6S racemát az előnyösebb.

Az 5., 56., 58., 60., 65., 99-102., 104., 106., 109. és 110. számú vegyületek mindegyikének főkomponense a transz-racemát, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 4R, 6S és a 4S,6R izomerek. A kisebb mennyiségben jelen lévő („minor”) komponens (amelynek mennyisége általában körülbelül 1-15 %) minden egyes példában a megfelelő cisz-racemát, amely elkkülöníthető, és a 4R,6R és a 4S,6S izomerekre rezolválható. Ha az e) eljárás során a négy sztereoizomer karbonsavat megközelítően azonos mennyiségben tartalmazó keveréket alkalmazunk, akkor a négy sztereoizomer laktont megközelítően azonos mennyiségben tartalmazó keverékhez jutunk, így például a 63. számú vegyület esetében. Előnyösek a 4R,6R és a 4R,6S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek egyik alkotórésze e két enantiomer egyike; ezek közül a 4R,6S izomer és a 4R,6S- 4S.6R racemát az előnyösebb.

A 62. és 108. számú vegyületek főkomponense a cwz-racemát, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 4R,6R és a 4S,6S izomerek. A kisebb mennyiségben jelen lévő („minor”) komponens (amelynek mennyisége általában 1-15 %) minden egyes példában a megfelelő transz-racemát, amely elkülöníthető, és a 4R,6S és a 4S,6R izomerekre rezolválható. Az előnyös izomerek ugyanazok, amelyeket a fentiekben megjelöltünk.

A példákban leírt összes olyan vegyület, ahol R7 valamilyen kationt jelent, a szokásos módon átalakítható a megfelelő szabad savvá vagy olyan - egyébként azonos - vegyületekké, ahol R7 egy másik M csoportot jelent.

A példákban a „vákuum” a vízsugár-szivattyúval létrehozható, csökkentett nyomást jelenti. Ha egy oldat esetében az oldószert külön nem említjlük, akkor vízről van szó. Az oldószerkeverékek összetételét térfogatarányban adjuk meg.

Az alábbiakban megadjuk az előzőkben említett vegyületek mágneses magrezonancia-színképének adatait. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor az adatok 200 mHz-on felvett NMR színképekre vonatkoznak. A kémiai eltolódások ppm-ben, tetrametil-szilánra mint belső standardra vonatkoztatva értendők.

Rövidítések

s=szingulett

d=dublett

dd=egy dublett dublettje

t=triplett

q=kvartett

m=multiplett

br=széles

bm=széles multiplen bs=széles szingulett

A vegyület sorszáma

2. CDCI3: (90 mHz); 1.59(m, 2H); 2.53(d, 2H, J=2.5 Hz); 4.24(m, 1H); 4.52(m, 1H); 5.62(m, 1H); 6.83(m, 1H); 7.23(m, 7H); 7.79(m, 2H); 8.13(m, 1H).

A vegyület sorszáma

5. CDCI3: 1.23(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.42(m, 6H); 1.8(m, 2H); 2.4(m, 2H); 2.8(m, 4H); 3.12(m, 2H); 3.78(m, 2H); 4.16 (q, 2H, J=1.5 Hz); 7.15(m, 4H); 7.52(m, 1H); 7.82(m, 1H).

12. CDCI3: 1.28(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.6(m, 2H); 2.43(m, 2H); 2.95(br, 2H); 4.2(q, 2H, J=1.5 Hz); 4.2(br, 1H); 4,51 (br, 1H); 5.65(m, 1H); 6.9(dd, 1H, J=3 and 3 Hz); 7.07(t, 2H, J=1.5 Hz); 7.41 (m, 5H); 7.82(m, 2H); 8,17(m, 1H).

13. CDCI3: 1.3 l(m, 11H); 2.41(m, 2H); 2.88(s, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.61(s, 1H); 4,09(m, 1H); 4.19(q, 2H, J=1 Hz); 4.33 (m, 1H); 5.28(m, 1H); 6,54(d, 1H, J=2 Hz); 7.23(m, 7H); 7.77 (m, 2H).

14. CDCI3: 1.3(m, 8H); 2.49(d, 2H); 3.3(m, 1H); 3.57 (bm, 1H); 4.12(bm, 2H); 4.36(m, 1H); 5.3(dd, 1H, J=1.5 Hz); 6.56(d, 1H, J=3 Hz); 7.25(m, 8H); 7.78(m, 2H).

15. D2O: 0.9(m, 7H); 1.27(m, 1H); 2.03(m, 2H); 3.0(m, 1H); 3.43(m, 1H); 3.97(m, 1H); 4.9(m, 1H); 6.29(d, 1H, J=2 Hz); 6.72 (m, 7H); 7.26(m, 2H);

16. CDCI3: 1.3(m, 6H); 1.45(bm, 2H); 1.82(bs, 1H); 2.61 (m, 2H); 3.3(m, 1H); 4.12(m, 1H); 5.1(m, 1H); 5.31(dd, 1H, J=lHz); 6.64(d, 1H, J=2.5 Hz); 7.25(m, 7H); 7.78(m, 2H).

18. CD3SOCD3: l.l(m, 2H); 1.85(m, 2H); 2.5(s, 3H); 3.5(m, 1H); 4.1(m, 1H); 5.4(q, 1H, J=1.25 Hz); 6.3(d, 1H, J=3.5 Hz); 7.3(m, 7H); 7.83(m, 2H).

21. CDCI3+CD3OD: 1.25(m, 2H); 1.35(t, 3H, J=1.5 Hz) 2.25(m, 2H); 2.89(q, 2H, J=1.5 Hz); 3.88(m, 1H); 4.27(m, 1H); 5.39(q, 1H, J=1.5 Hz); 6.52(d, 1H, J=3 Hz); 7.25(m, 5H); 7.72(m, 4H).

23. CDCI3: 1.29(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.80(m, 4H); 2.43(m, 2H); 3.13(m, 2H); 3.92(m, 2H); 4.20(q, 2, J=1.5 Hz); 7.25 (m, 5H); 7.56(t, 2H, J=1.5 Hz); 7.75(d, 1H, J=1.5 Hz); 7.90(d, 1H, J=1.5 Hz); 8.17(m, 1H).

25. CDCI3: 1.45(m, 2H); 1.80(m, 2H); 2.45(m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.95(bm, 2H); 7.6(bm, 10H).

47. CDCI3: 1.26(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.75(m, 2H); 2,49(d, 2H, J=1.33 Hz); 3.13(d, 1H, J=0.5 Hz); 3.66(d, 1H, J=0.5 Hz); 4.17(q, 2H, J=1.5 Hz); 4.25(m, 1H); 4.45(m, 1H); 6.23(dd, 1H, J=1.5 and 2 Hz); 6.47(d, 1H, J=3.5 Hz); 7.25(m, 4H); 7.4 (m, 3H); 7.8(m, 3H).

49. CDCI3: 1.23(t, 3H, J=l,5 Hz); 1.40(m, 2H); 1.65(m, 2H); 2.4 l(d, 2H, J=1.5 Hz); 2.60(m, 2H); 3.25(d, 1H, J=0.5 Hz); 3.70(d, 1H, J=0.5 Hz); 3.75(m, 1H); 4.15(q, 2H, J=1.5 Hz); 4.2(m, 1H); 7.3(m, 8H); 7.83(m, 2H).

51. CDCI3: 1.27(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.72(m, 2H); 2.5(d, 2H, J=1.5 Hz); 3.22(s, 1H); 3.69(s, 1H); 4.15(q, 2H, J=1.5 Hz); 4.27(m, 1H); 4.5 l(m, 1H); 6.22(dd, 1H, J=3 and 1.5 Hz); 6.6 l(d, 1H, J=3 Hz); 7.1 l(t, 2H, J=2 Hz); 7.38(m, 4H); 7.67 (s, 1H); 7.78(m, 2H); 7.97(s, 1H).

52. CDCI3: 1.73(m, 2H); 2.55(d, 2H, J=1.5 Hz); 4.3(m, 1H); 4.5(m, 1H); 6.2(dd, 1H, J=3 and

1.5 Hz); 6.6(d, 1H, J=3 Hz); 7.1(m, 2H);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27