199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 2. lépés: 1.3- Dimetoxi-2-naftoesav előállítása [BC reakció; (CXVIIa) képletű vegyület] 15,04 g (80 mmól) 1,3-dimetoxi-naftalin 250 ml vízmentes dietil- éterrel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben, lassan 62 ml 1,55 mólos n- hexános n-butil-lítium oldatot (96 mmól) adagolunk, utána a reakcióelegyet 20-25 "C-ra melegedni hagyjuk, s ezt követően 20 órán át nitrogénatmoszférában folytatjuk a keverést ugyanezen a hőmérsékleten. Ezután 30 percen át fölös mennyiségű vízmentes szén-dioxidot buborékoltatunk az elegybe. A reakcióelegyet 20-25 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízzel elbontjuk, és etil-acetáttal kimerítően extraháljuk. Az alkálikus vizes fázist 2 n sósavoldattal 1-2 pH értékig savanyítjuk, s utána etil- acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot igen nagy vákuumban szárítva jutunk a 2. lépés cím szerinti termékéhez, op.: 119-123 °C. 3. lépés: 1.3- Dimetoxi-2-naftoesav-klorid előállítása [BD reakció; (CXVIIIa) képletű vegyület] E vegyületet az 1. példa 1. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 4. lépés: 1.3- Dimetoxi-2-naftoesav-N-( 1,1 -dimetil-2-hidroxi - -etil)-amid előállítása [BE reakció; (CXIXa) képletű vegyület] É vegyületet az 1. példa 2. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 5. és 6. lépés: 2-(r,3’-Dimetoxi-2’-naftil)-4,4-dimetil-2-oxazolin és hidrokloridjának az előállítása [BF és BG reakciók; (CXXIa) képletű vegyület és hidrokloridja] E vegyöleteket az 1. példa 3. lépésében, illetve 4. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 7. lépés: 2-[l’-(4”-Fluor-fenil)-3’-metoxi-2’-naftil]-4,4-dimetil-2- oxazolin előállítása [BH reakció; (CXXIIa) képletű vegyület] 7,7 g (0,044 mól) 4-bróm-fluor-benzolt nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadagolunk 1,1 g (0,045 mól) magnéziumforgács, 40 ml száraz tetrahidrofurán és egy jódkristály keverékéhez 65 °C hőmérsékleten, keverés közben. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a reakcióelegy külső melegítése nélkül állandó forrásban legyen. Az adagolás befejezése után (körülbelül 30-4-5 perc) a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána lehűtjük. így a Grignard-reagens oldatát kapjuk. E Grignard-reagens 1 mólos oldatából 18 ml-t keverés közben 20-25 “C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában lassan hozzáadagolunk 4,25 g (14,9 mmól) (CXXIa) képletű vegyület 80 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal készült oldatához, s utána a reakcióelegyet 20-25 °C-on nitrogénatmoszférában 16 órán át tovább keverjük, majd jéggel és telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot szűrőre gyűjtjük, kis mennyiségű dietil- éterrel, utána kis mennyiségű petroléterrel mossuk, és igen nagy vákuumban megszárítjuk. így a 7. lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 169-171 ”C. 8. lépés: 2-[ 1 ’-(4”-Fluor-fenil)-3 ’-( l”-metil-etil)-2 ’-naftil]-4 ,4-dimetil- 2-oxazolin előállítása [BI reakció; (CJÓÜVa) képletű vegyület] 1,54 g (4,41 mmól) (CXXIIa) képletű vegyület 90 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal és 22 ml száraz (molekulaszitán szárított) toluollal készült oldatához lassú ütemben, keverés közben 20-25 °C hőmérsékleten 13,25 ml 2 mólos dietil-éteres izopropil-magnézium-klorid oldatot (26,5 mmól) adagolunk, s utána a reakcióelegyet előbb 20-25 °C-on 30 percig, majd 70-80 °C-on 18 órán át keverjük. Ekkor ismét 13,25 ml 2 mólos dietil-éteres izopropil-magnézium-klorid oldatot (26,5 mmól) adunk hozzá, és a keverést 20 órán át 70-80 °C hőmérsékleten tovább folytatjuk. Az összes eddigi műveletekben fenntartjuk a nitrogén-atmoszférát. A reakcióelegyet ezután jéggel és telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, ezt az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, s utána vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott gumiszerű terméket körülbelül 10 ml diklór-metánban oldjuk, kis mennyiségű csontszenet adunk hozzá, és az oldatot szilikagéllel töltött oszlopon átszűrjük. Eluáláshoz diklór- metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat - ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográgiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így sárgászöld, gumiszerű termék alakjában jutunk a 8. lépés cím szerinti termékéhez. 9 lépési 2-[ 1’ -(4”-Fluor-fenil)-3 ’ -( 1 ”-metil-etil)-2”-naftil]-3 ,4,4-trimetil-2-oxazolinium- jodid előállítása [R reakció; (XXXinc) képletű vegyület] E vegyületet az 1. példa 6. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 233-243 °C (bomlás közben). 10. lépés: 1 -(4-Fluor-fenil)-3-( 1 ’-metil-etil)-2-naftaldehid előállítása [S reakció; (IVe) képletű vegyület] 2,35 g (4,67 mmól) (XXXIIIc) képletű vegyület 105 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal és 42 ml absz. (molekulaszitán szárított) etanollal készült oldatához keverés közben -30 ’C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 205 mg (9,37 mmól) lítium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk, utána a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában -40 °C és - 30 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 0-5 °C hőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ekkor lassan hozzáadagolunk 62 ml 2 n sósavoldatot, utána 2 órán át 70-80 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20-25 °C-ra hűtjük, vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres kivonatot telített vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
