199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot előbb dietil-éterrel, majd petroléterrel alaposan átdolgozzuk. Az oldatlan, szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk, így világos narancssárga színű, tapadós szilárd anyag formájában kapjuk a 10. lépés cím szerinti termékét, op.: 80-90 “C. 11. lépés: (E)-3-[ 1 ’-(4”-Fluor-fenil)-3 ’ -( 1 ”-metil-etil)-2’ -naftil]-2- propenal előállítása [W reakció; (IVf) képletű vegyület] E vegyületet az 1. példa 8. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 102-105 °C. 12. lépés: Etil (E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[ 1 ’-(4”-fluor-fenil)-3 ’(l”-metil- etil)-r-naftil]-6-heptenoát előállítása [A reakció; (VId) képletű vegyület] E vegyületet az 1. példa 9. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 73-76 “C. 13. lépés: Etil m'/ra-(E)-3,5-dihidroxi-7-[l ’-(4”-fluor-fenil)- 3’-(l”- metil-etil)-2’-naftil]-6-heptenoát előállítása [(a) eljárás; 13. számú vegyület] E vegyületet az 1. példa 10. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. A tennék sárga, gumiszerű és habformájú. A főtermék (az er/íro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű („minor”) treo-termék, amelynek mennyisége körülbelül 8 %, szintén racém keverék, amely a 3R,5R és a 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi ez előnyösebb. Nem- sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert. 11. példa eriíro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[ 1 ’-(4”-fluor-fenil)-3 ’-( l”-metil-etil)-2’-naftil]- 6-hepténsav és nátriumsójának az előállítása [14. számú vegyület (sav) és 15. számú vegyület (só)] A 2. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el (a közbenső termékként kapott nátriumsó elkülönítése nélkül). A főtermék (eri/ro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű („minor”) treo-termék szintén racém keverék, amely a 3R,5R és a 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb. 12. példa (E)-fra/wz-4-Hidroxi-6- {[2,-(4”’-fluor-fenil)-3”-(l ”’-metil-etil)-2”- naftil]-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- piran-2-on előállítása (16. számú vegyület) A 3. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el. A nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk: szilikagél-lemezeket alkalmazunk, oldószerként 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az etil-acetátos oldatot, vákuumban bepárolva halványsárga hab formájában kapjuk a cím szerinti terméket. Az izomerek elválasztására vonatkozóan lásd a 3. példát. 13. példa erííro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[r-(4”-fluor-fenil)-3’-( l”-metil-etil)-2’-naftil]- 6-hepténsav-nátriumsó előállítása (15. számú vegyület) 80 mg (0,2 mmól) 16. számú vegyület 5 ml absz. etanollal készült oldatához 0,19 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot adunk, az elegyet 1 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten keverjük, s utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a lepárlási maradékot igen nagy vákuumban megszántjuk. így halványsárga hab alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Kitermelés: 100 %. A főtermék (az eritro-termék) racém keverék, amely a 3R,5S és 3S,5R enantiomerekre rezolválható; ezek közül az előbbi az előnyösebb. Az eritro-termékben igen csekély mennyiségű freo-racemát van jelen, amely utóbbi a 3R,5R és a 3R,5S enantiomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb. 14. példa Etil eriíro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[r-(4”-fluor-fenil)- 3’-metil-2’- naftil]-6-heptenoát (17. számú vegyület) előállítása 1. és 2. lépés: 1- Metoxi-2-naftoesav [(XXHfb) képletű vegyület] előállítása Az l-hidroxi-2-naftoesavat lényegében az 5. példa 2. lépésében leírt módon dimetilezzük, s az így kapott metil-l-metoxi-2- naftoátot lényegében a 2. példában leírt módon hidrolizáljuk. így a 2. lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 126-128 °C. 3. -7. lépések: 2- [l ’-(4”-Fluor-fenil)-2’-naftil]-4,4-dimetil-2- oxazolin előállítása [M-Q reakciók; (XXXIIc) képletű vegyület] E lépéseket az 1. példa 1.-5. lépéseihez hasonlóan hajtjuk végre. Az egyes lépésekben kapott közbenső termékek a következők. 4. lépés: A termék olvadáspontja 95-97 °C. 6. lépés: A termék olvadáspontja 75-78 °C. 7. lépés: A termék [azaz a (XXXIIc) képletű vegyület] olvadáspontja 96-98 °C. 8 lépés* 2-[ 1 ’-(4”-Fluor-fenil)-3’-metil-2’-naftil]-4,4-dimeti 1-2-oxazolin előállítása [CA reakció; (XXXIId) képletű vegyülelt] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
